Desperate Housewives racconta le avventure di un gruppo di donne viste con gli occhi della vicina suicidatasi nel primo episodio.
Le storie si concentrano sui problemi la vita familiare, inclusivi di crimini segreti e misteri nascosti dietro una superficie di apparente normalità e perfezione.
Paul Young, ora uscito di prigione, ritorna a Wisteria Lane con un'enigmatica nuova moglie; Susan, Mike e M.J. vivono in un appartamento con fondi limitati; gli amici del college di successo di Lynette fanno una visita inaspettata agli Scavos.
Lynette è arrabbiata quando Renee inizia a passare molto tempo con Tom; Bree si scopre innamorata di Keith (Brian Austin Green); Susan si sente in colpa per il suo lavoro secondario.
Susan non è affatto contenta quando scopre che alcune delle sue mosse migliori e più sexy per lo show su internet sono state copiate da un concorrente (la guest star Rebecca Creskoff), e Gabrielle assume un detective privato per indagare su una questione importante, all'insaputa di Carlos. Nel frattempo, Lynette è sbalordita quando il medico di Tom gli prescrive un rimedio poco ortodosso per la sua depressione, e Renee invita una riluttante Bree ad andare in discoteca con lei per impegnarsi in una caccia all'uomo locale.
Susan è inorridita quando scopre di essere diventata il volto della provocante compagnia internet per cui lavorava segretamente e ora è la modella di copertina per i loro cartelloni pubblicitari; Gabrielle racconta il suo agognato segreto alle signore; Renee scopre che Bree è nonna e lo usa a suo vantaggio nel tentativo di rubare Keith e averlo per sé; Lynette approfitta della generosa offerta della figlia Penny di aiutarla a badare al bambino; e Paul acquista la casa che condivideva con Mary Alice, contro i desideri della moglie Beth.
I giorni di Susan come sensazionale sexy su internet potrebbero finire dopo aver fatto arrabbiare un importante cliente e aver incorso nell'ira del suo capo, Maxine; Renee e Gabrielle sono dirette a una resa dei conti dopo che ognuna di loro rivela un segreto intimo dell'altra alle persone sbagliate; Bree si trova esausta dalla resistenza sessuale del giovane amante Keith; Lynette è arrabbiata con Tom dopo che lui ha chiesto a sua madre di diventare la tata del bambino senza averne parlato prima con lei; e la casalinga Emma Graham mette su uno spettacolo di cabaret - con l'aiuto del sassofonista Dave Koz - con risultati sorprendenti.
Susan è costretta a rivelare il suo segreto a Mike; Juanita diventa sospettosa dell'interesse di Gaby per Grace; Lynette è preoccupata per i vuoti di memoria della madre di Tom; Bree scopre un segreto su Keith; e Paul porta Beth ad un appuntamento.
Una riluttante Susan accetta l'offerta di Lynette di essere la tata della piccola Paige; Bree incontra i genitori di Keith; Renee fa una proposta che Lynette non può rifiutare; Gaby teme che Bob possa cercare di sedurre Carlos dopo che sono diventati amici; e Beth comincia a mettere in dubbio le ragioni di Paul per tornare a Wisteria Lane.
Il giorno del Ringraziamento a Wisteria Lane trova Gabrielle e Carlos che ospitano Carmen, Hector e Grace per una festa generosa. Ma i Solis scoprono delle notizie sorprendenti sui Sanchez che potrebbero minacciare il loro tempo con Grace.
Nel frattempo, Bree invita i genitori di Keith a partecipare al Ringraziamento a casa sua e scopre alcuni segreti di famiglia; Susan si scontra con Lynette sulle sue tecniche di addestramento al sonno per la piccola Paige; Renee continua a ricordare a Tom il loro passato; e Beth cerca di scoprire di più sui misfatti passati di Paul.
Gabrielle cerca disperatamente di trovare un modo per mantenere Grace nella sua vita; Keith pianifica una cena molto speciale con Bree; Tom è arrabbiato con Lynette per non aver rivelato i suoi attributi speciali alle altre signore; Renee racconta a Susan un profondo, oscuro segreto; e il piano di Paul per Wisteria Lane viene rivelato
Il piano nefasto di Paul per Wisteria Lane viene messo in atto. Juanita scopre di non essere la figlia biologica di Gabrielle, e Bree invita Keith (la guest star Brian Austin Green) a trasferirsi da lei, mentre Tom si confronta con la sua indiscrezione passata con Renee.
Paul scopre che Beth è la figlia di Felicia Tilman mentre un terapista chiede a Carlos e Gabrielle di cancellare Grace dalle loro vite. Susan scopre che deve andare in ospedale ogni 48 ore e Renee finalmente racconta il segreto tra lei e Tom a Lynette. Orson ritorna e Bree viene dilaniata dai suoi sentimenti tra Orson e Keith e i detective cercano di trovare il responsabile della tentata uccisione di Paul Young.
La madre e la zia di Susan le fanno visita in ospedale, Lynette trama la vendetta contro Tom, Gabrielle diventa sempre più ossessionata dal riavere Grace e Bree vuole essere amica di Beth.
Lynette sente che sua madre (la guest star Polly Bergen nel ruolo di Stella) sta sposando Frank (la guest star Larry Hagman), un uomo abrasivo e odioso, per tutte le ragioni sbagliate, e quindi cerca di convincerla a non farlo. Nel frattempo, Carlos si preoccupa quando viene a sapere dell'ossessione di Gabrielle per la sua bambola, e Bob e Lee assumono una non-materna Renee per decorare la camera da letto della loro ragazza appena adottata. Bree si imbatte nell'ex fidanzata di Keith (la guest star Rochelle Aytes nel ruolo di Amber) e apprende alcune notizie scioccanti sul suo passato, e Susan cerca di fare amicizia con un uomo bisbetico (la guest star Gregory Itzin nel ruolo di Dick) che ha rinunciato a trovare un donatore di reni. Nel frattempo, Paul sembra avere dei piani per Beth (la guest star Emily Bergl), poiché prenota un viaggio per loro due in una remota baita nei boschi.
Mentre è in terapia, Gabrielle scopre la verità sul suo passato; Keith diventa sospettoso del segreto di Bree; la madre di Lynette dice una bugia al coroner sulla morte di Frank; Mike affronta Zach sulla sparatoria di Paul; qualcuno prende accordi per dare a Susan un nuovo rene.
Gabrielle e Carlos si dirigono in Texas per visitare la tomba del patrigno di Gabrielle; Lynette vieta a Porter e Preston di portare a casa delle prostitute; Renee cerca di usare la dialisi di Susan per aiutarla ad entrare in un ristorante, ma non ci riesce.
Susan giura di ottenere il massimo dalla vita quando viene a sapere che la sua dialisi non funziona e che, a meno che non riceva presto un trapianto di rene, morirà. Nel frattempo, gelosa della routine della figlia adottiva di Lee e Bob per un imminente talent show scolastico, Gaby fa pressione su Juanita per trovare un numero che superi tutti; Bree si impegna a trovare un donatore di reni per Susan; Lynette mette in atto un piano per scoraggiare una Renee chiaramente non materna dall'adottare un bambino; e Beth Young lotta per capire cosa fare della sua vita dopo che Paul la caccia di casa.
Paul cerca di frapporsi tra Susan e il suo trapianto di rene; Felicia viene rilasciata dalla prigione e giura vendetta contro Paul; Gabrielle è furiosa per una festa di quartiere organizzata da Renee; Tom si trova tra il lavorare con Carlos e un'opportunità di lavoro; il bere di Andrew preoccupa Bree.
Credendo di essere in una fase vincente dopo aver subito con successo un trapianto di rene, Susan comincia a pensare di essere invincibile e inizia a giocare d'azzardo con i pochi soldi che lei e Mike hanno, convinta di non poter perdere. Nel frattempo, Bree cerca disperatamente di impedire ad Andrew di ammettere a Carlos che è stato lui ad uccidere accidentalmente sua madre anni prima, e Renee aiuta ad introdurre Lynette nel mondo dello shopping di alta classe e frivolo, ora che Tom sta facendo i soldi con il suo nuovo e potente lavoro. Felicia (la guest star Harriet Sansom Harris) torna nel quartiere e cerca di convincere un Paul estremamente sospettoso di voler seppellire l'ascia di guerra e cercare di essere civili l'uno con l'altra.
Gaby incontra segretamente Bree quando Carlos vieta loro di essere amiche dopo aver appreso la verità sulla morte di sua madre. Nel frattempo, salvata dalla donazione del rene della defunta Beth Young, Susan inizia a fare dei sogni inappropriati su Paul; Lynette è riluttante ad essere il "più uno" quando accompagna Tom ad una conferenza di fine settimana con i migliori dirigenti della nazione; e Felicia cerca di riconquistare la fiducia della signora McCluskey nella sua campagna per far cadere Paul Young.
Con Gaby e le ragazze temporaneamente a casa di Bree, Bree deve dettare legge ed esigere disciplina prima che Juanita e Celia le distruggano la casa. Nel frattempo Tom assume Lynette e Renee per ridecorare il suo ufficio - ma Lynette ha le sue idee su ciò che pensa che Tom abbia bisogno e non voglia; e mentre continua ad aiutare Paul a tornare in salute, Susan scopre che Felicia è stata rilasciata dalla prigione ed è tornata a Wisteria Lane.
Paul comincia a sospettare che Susan sia responsabile del suo rapido declino di salute; Lynette e Tom si scontrano su dove andare per la loro vacanza di famiglia, e su chi di loro la organizzerà; Gaby mostra a Juanita un film dell'orrore e deve pagare il prezzo quando sua figlia diventa troppo spaventata per dormire nel suo letto; e Bree si imbatte in alcuni problemi di fiducia quando esce per un appuntamento con un detective.
Una cena progressista organizzata per Susan per celebrare il suo ritorno in corsia porta a uno scioccante omicidio. Nel frattempo, Gaby è sbalordita nell'apprendere l'identità dell'uomo misterioso che la sta perseguitando; Lynette e Tom tentano di rimettere la scintilla nel loro matrimonio passando qualche giorno da soli insieme in un romantico Bed & Breakfast; dopo essere stata messa in arresto per il presunto avvelenamento di Paul, Susan deve convincere la polizia che è stata incastrata da Felicia; Bree comincia a sospettare che il suo nuovo ragazzo possa essere gay.
I residenti di Wisteria Lane si godono ciascuno una cena progressiva; Renee inizia una relazione di breve durata con un barista; Bree vede una connessione con Chuck; le casalinghe coprono un incidente mortale.
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