Desperate Housewives racconta le avventure di un gruppo di donne viste con gli occhi della vicina suicidatasi nel primo episodio.
Le storie si concentrano sui problemi la vita familiare, inclusivi di crimini segreti e misteri nascosti dietro una superficie di apparente normalità e perfezione.
I nuovi vicini, gli Applewhites si sono trasferiti. Gabrielle, Lynette e Susan cercano di confortare Bree mentre la madre di Rex arriva a Wisteria Lane per il suo funerale. Nel frattempo Mike e Susan si occupano di Zach mentre Gabrielle lotta con i due uomini nella sua vita.
Susan è sorpresa quando scopre chi è il nuovo ragazzo di Edie. Nel frattempo, Lynette è tornata al lavoro, lasciando Tom a casa a occuparsi della casa. Carlos fa una richiesta insolita a Gabrielle dopo che la sua vita è minacciata dietro le sbarre. Infine, il farmacista George riemerge nella vita di Bree, il che mette in allarme la suocera Phyllis e i suoi sospetti sulla morte del figlio.
Susan cerca coraggiosamente di accettare il nuovo ruolo di Edie nella vita di Julie, mentre il capo esigente di Lynette le fa perdere il primo giorno d'asilo di Parker. Bree in seguito si sottopone al test del poligrafo per provare la sua innocenza nella morte di Rex e si rende conto di provare dei sentimenti per George.
Gabrielle finalmente arriva alla verità su Carlos e John dopo aver visto John con un'altra donna.
Durante una delle visite di Gabrielle in prigione per vedere Carlos, lei crea una terribile rivolta, che fa finire Carlos in acqua calda. Inoltre, Susan mette da parte i suoi sentimenti e si unisce a Mike nella ricerca di suo figlio Zach. Lynette è sorpresa di scoprire che suo figlio Parker ha un amico immaginario. Infine, George e Andrew si contendono l'attenzione di Bree mentre competono nel far fare all'altro una brutta figura davanti a lei, fino a quando un litigio va un po' troppo oltre.
Il caro amico e agente di libri di Susan, Lonny Moon, ha problemi finanziari. Lynette è costretta ad andare al bar notte dopo notte con il suo capo affamato di uomini, Nina. Bree scopre i sentimenti di Rex per lei prima della sua morte. Infine, Gabrielle assume l'avvocato David Bradley per difendere Carlos in tribunale, ma Carlos lo rifiuta dopo aver visto l'attrazione tra David e Gabrielle.
Mike e Susan affrontano una crisi nel loro rapporto quando Susan cerca di far arrestare Paul Young confessando ad un agente di polizia che ha ucciso la signora Huber e Mike ha i suoi diari come prova. L'agente va da Mike per avere la storia, ma Mike nega tutto. Mentre Carlos continua a scontare la sua pena, Gabrielle cerca coraggiosamente di liberarlo. Bree va in un hotel romantico con George, ma chiede che dormano in camere separate.
Gabrielle cerca di rivisitare il suo passato quando vecchi amici arrivano in città, ma non vuole che nessuno sappia che è incinta di tre mesi. Con le conseguenze della sua rottura con Mike, Susan trova conforto temporaneo dal suo ex-marito Karl quando la sua relazione con Edie ha un ostacolo. Inoltre, gli Scavos imparano di più sui nuovi vicini, gli Harpers, quando fanno da babysitter ai loro figli e scoprono un filmato hard della coppia. Infine, Caleb si libera dal seminterrato e si aggira per Wisteria Lane di notte, il che porta a grandi conseguenze per Gabrielle.
Tutta Wisteria Lane è in preda al panico per un ladro a piede libero nel quartiere e così si forma un comitato di vigilanza di quartiere.
Bree scopre alcune informazioni inquietanti su George. Al matrimonio di Sophie e Morty, Susan scopre chi è il suo vero padre ed è determinata a trovarlo.
George perseguita Bree, nonostante i suoi sforzi per rompere con lui. Lynette si occupa della politica dell'ufficio. Carlos è in libertà vigilata dalla prigione e ritorna un uomo nuovo, e Gabrielle è gelosa del suo nuovo confidente "più santo di così". Susan incontra il suo padre naturale e cerca di iniziare una relazione con lui.
Lynette cerca di mettere un asilo a Parcher & Murphy reclutando i figli dei dipendenti per far partire il programma. Gabrielle e Suor Mary Bernard si confrontano sulla missione di misericordia di Carlos in Africa. Bree porta a casa Andrew e gli racconta la rivelazione di George che avvelena suo padre Rex e lo uccide. Infine, Susan affronta la moglie del suo padre biologico dopo che lei pensa che abbiano una relazione.
Gabrielle bacia Tom e Lynette non è contenta e mette in crisi la sua amicizia con Gabrielle. Paul attacca Mike. Le casalinghe diventano più sospettose di Betty e della sua famiglia. Andrew cerca di ricattare Bree, ma Bree viene aiutata dall'ex di Susan, Karl.
Dopo una serie di brutti appuntamenti, Susan incontra finalmente il dottor Right. Susan flirta con un bel dottore, ma accidentalmente si prendono a testate. Nel frattempo, alcune vecchie foto di Gabrielle appaiono su Internet. Tom è allarmato quando i suoi figli si ammalano di varicella perché lui non l'ha mai avuta. Bree viene arrestata. Infine, dopo mesi di silenzio, Noah Taylor contatta Mike Delfino.
Il dottor Ron informa Susan che ha bisogno di una splenectomia. Gabrielle e la sua arcinemica Suor Mary Bernard finalmente si affrontano in chiesa.
Inoltre, Tom decide di fare domanda per una posizione vuota al lavoro di Lynette, il che porta al risveglio di problemi passati nel loro matrimonio. Infine, la relazione di Matthew e Danielle viene scoperta da entrambe le loro madri, il che porta a grandi ripercussioni in seguito per Bree e il suo segreto passato con Andrew l'anno scorso.
Tom cerca di legare con il suo nuovo capo e cerca di convincere Lynette ad aiutarlo. Nel frattempo, Susan si fa aiutare da Edie e Karl sulla sua situazione di ottenere l'assicurazione sanitaria prima del suo imminente intervento chirurgico. Gabrielle si affeziona molto ad una governante immigrata cinese temporanea che sta da Solis dopo essere stata salvata da un altro datore di lavoro schiavista. Infine, Bree cerca di scoprire di più sugli Applewhites intrufolandosi in casa loro per incontrare Caleb.
Edie pensa che Karl stia per fare la domanda dopo aver trovato un anello di fidanzamento e un accordo prematrimoniale nella sua valigetta. Inoltre, Gabrielle e Carlos apprendono che lei è altamente incapace di concepire di nuovo un bambino a causa delle complicazioni causate dal suo recente aborto spontaneo. Infine, il problema di Bree con l'alcol si intensifica con l'avviso di Lynette dopo che Bree fa da babysitter ai suoi figli.
Carlos e Gabrielle decidono di adottare, ma il processo si rivela molto più difficile di quanto si aspettassero. Susan finalmente ha il suo intervento chirurgico perché finalmente ha l'assicurazione medica. Nel frattempo, una resa dei conti tra Bree e suo figlio Andrew porta ad una vera e propria guerra tra madre e figlio. Inoltre, un morente Noah Taylor scopre di più su Paul Young e il suo nipote biologico Zach. Infine, Tom ha più difficoltà al lavoro quando deve prendere ordini dal suo capo e dalla moglie Lynette.
Susan invita il dottor Ron a incontrare Karl dopo aver scoperto il loro matrimonio combinato. Lynette è sorpresa che una donna al lavoro stia ancora allattando il suo bambino di cinque anni. Gabrielle diventa molto esigente nella scelta di una madre naturale, e di un bellissimo bambino. Bree deve affrontare una nuova accusa da parte di Andrew, quella dei ricordi repressi.
Carlos e Gaby scoprono la verità sul loro bambino. Una ex spogliarellista dà alla luce la sua bambina e Gabrielle la tiene in braccio per la prima volta. Inoltre, Paul Young affronta i suoi demoni con Wisteria Lane. Infine, Lynette è costretta a dare una deposizione in tribunale sull'alcolismo di Bree.
Lynette viene chiamata alla scuola dei suoi figli perché Parker è passato dall'essere ossessionato dai dinosauri all'essere ossessionato dalla nudità. Carlos e Gabrielle devono andare in tribunale per ottenere la custodia del loro bambino. Il padre di Bree, Henry, e la matrigna Eleanor arrivano in città per mediare tra Andrew e lei. Susan è convinta che Karl non ami veramente Edie. Più tardi, va al cinema e vede Mike con un appuntamento.
Gabrielle e Carlos sono scioccati quando il padre del loro bambino si presenta per riprendersi il bambino. La polizia e un avvocato arrivano in una casa a Wisteria Lane. Lynette cerca di aiutare Ed a riscaldare la sua vita sessuale. Nel frattempo, Karl decide di rompere con Edie, dato che Edie non ha idea che Susan è "l'altra donna". Edie fa scoppiare una rissa in un bar, dopo aver fatto inciampare una cameriera. Infine, Bree fa un passo avanti per aiutare Peter quando scopre quanto sia grave la sua altra dipendenza.
Bree e Andrew finalmente raggiungono un'impasse nella loro relazione, poiché la tensione ha finalmente raggiunto un punto critico. Nel frattempo, Ed finalmente licenzia Tom con la pressione di sua moglie. Infine, l'investigatore privato di Edie inizia a scoprire numerosi dettagli sulla relazione tra Karl e Susan negli ultimi tempi. Gabrielle ha difficoltà a mantenere il suo servo nel paese.
Arrivata al limite, Bree si fa ricoverare all'ospedale psichiatrico Fairview. Lynette sospetta che Tom la tradisca e lo segue ad Atlantic City. Susan deve ricominciare da capo. Felicia Tilman ha altro in serbo per Paul Young, e la loro guerra arriva alla battaglia finale. Gaby e Carlos mettono incinta Xiao-Mei.
I flashback ci riportano al giorno del trasloco a Wisteria Lane per Bree, Lynette, Susan e Gabrielle e come Mary Alice le ha riunite. Tornando al presente, Bree riceve delle notizie spaventose. Susan si trasferisce in una roulotte dopo che la sua casa è stata bruciata. Lynette e i bambini stanno in un hotel. Dopo aver visto un servizio al telegiornale, Gabrielle crede che Carlos sia morto. Paul prega Zach di trovargli un buon avvocato tramite Noah.
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