48 persone sopravvivono ad un tremendo disastro aereo e si ritrovano dispersi su un'isola dell'Oceano Pacifico che sembra completamente disabitata. Ognuno di loro ha una sua storia, ognuno di loro nasconde dei segreti. Ma tutti quanti sono consapevoli che, se vogliono continuare a vivere, debbono collaborare, superare le avversità e le divisioni personali e sperare in un soccorso che potrebbe anche non arrivare mai. Il gruppo, mentre affronta l'inclemenza del tempo e l'ambiente ostile, scopre, con il passare del tempo, che anche l'isola nasconde dei segreti.
Jack, Kate e Sawyer si ritrovano in un posto sconosciuto che si scoprirà appartenere agli Altri e che verrà poi identificato come la Stazione Idra: Jack e Sawyer tentano invano la fuga mentre Kate fa un’interessante chiacchierata con l’uomo che si faceva chiamare Henry Gale, Ben Linus.
Sayid inizia a cercare Jack, mettendo in pericolo le vite di Sun e Jin. Nel frattempo Sun ricorda quando da bambina ruppe una ballerina di vetro e mentì a suo padre, accusando del misfatto la cameriera. Kate e Sawyer sono mandati ad un campo: il loro lavoro servirà a migliorare le condizioni degli Altri. Allo stesso tempo Ben propone a Jack di rimandarlo a casa in cambio di collaborazione.
Eko, Locke e Desmond, scomparsi dopo l'implosione della botola in cui erano rimasti bloccati, vengono finalmente ritrovati. Sembra che l'isola chieda a Locke di porre rimedio a tutto quello che ha combinato. A seguito dell'esplosione Desmond si trova dotato di strani poteri. Nel frattempo Claire rimane scioccata quando trova Nikki e Paulo nella tenda di Jack.
Ben Linus dice a Sawyer che gli è stato impiantato un pacemaker nel cuore, perciò ogni sforzo fisico che da allora compirà potrebbe costargli la vita. Colleen, la donna a cui Sun ha sparato, viene sottoposta ad un'operazione chirurgica ma ha delle complicazioni. Desmond inizia a costruire uno strano marchingegno.
Eko inizia ad avere ripetute visioni di suo fratello che gli suggerisce di cercarlo nella foresta e di confessarsi. Intanto Locke e alcuni volontari si recano nel bunker della stazione di monitoraggio e cercano di mettersi in contatto con qualche altro bunker dell'isola. Nel frattempo, presso il campo degli Altri, Jack riferisce a Ben di essere a conoscenza del tumore alla colonna vertebrale che lo sta uccidendo. Juliet, una degli Altri entrata in confidenza con Jack, gli confessa che lei e alcuni suoi compagni desiderano che Jack non guarisca Ben, che considerano malvagio e pericoloso. Gli suggerisce quindi di accettare di operarlo, ma di commettere un errore fatale in modo da ucciderlo.
Juliet e Ben usano Kate per fare pressioni su Jack affinché tolga il tumore dalla spina dorsale di Ben. Kate prova a proteggere Sawyer chiedendo appunto a Jack di fare l'operazione chirurgica. Mentre Kate e Sawyer fanno l'amore, lei pensa a Kevin, il marito che ama ancora. Tutti insieme Locke, Sayid, Paulo e Nikki seppelliscono Mr. Eko.
La libertà di Kate e Sawyer è nelle mani di Jack, così come la vita di Ben. Juliet ricorda quando lavorava a Miami come ricercatrice medica, le sue scoperte di successo nel campo del trattamento della gravidanza e di quando fu invitata a Portland da un team di ricerca.
Desmond salva Claire da un annegamento e ripercorre la sua vita prima di entrare nell'esercito. Ricorda Londra e il momento in cui incontrò Penny. Il suo deja-vu comprende anche il ricordo dello scontro con il padre di Penny, l'arrogante Charles Widmore.
Kate, Sawyer e Karl raggiungono la loro isola di notte. Isabel interroga Jack. Jack cerca di negoziare la libertà di Juliet dal momento che è il solo che può cercare di eliminare il tumore dalla spina dorsale di Ben.
Kate e Sawyer fanno ritorno al campo. Hurley ricorda il giorno in cui suo padre lo abbandonò con sua madre e tutte le sue sfortune. Sull'isola, in mezzo alla giungla, trova un mezzo di trasporto appartenente al Progetto Dharma. Con l'aiuto di Sawyer, Jin e Charlie tenta di ripararlo. Kate, dopo aver deciso di portare via Jack dalla prigionia, riesce a convincere Danielle Rousseau ad aiutarla.
Durante il viaggio per andare a salvare Jack Kate, Sahid e Locke scoprono uno strano edificio circondato da animali da fattoria e singolari abitanti, tra cui Mikhail Bakunin, un presunto ex-soldato sovietico. Una volta tornato all'accampamento, Sawyer affronta Hurley in un torneo di ping-pong al fine di recuperare i propri oggetti.
Claire ha un'idea sul modo di recapitare un messaggio al mondo al di fuori dell'isola, ma Desmond cerca di far saltare il piano. Mentre cerca di capire il perché delle loro azioni, Claire inizia a ricordare quando fu vittima di un incidente stradale che mandò in coma sua madre. Il gruppo di soccorso incontra un pericoloso ostacolo.
Kate e Sayid vengono catturati mentre provano a salvare Jack. John Locke riesce a fuggire. Durante la sua fuga trova Ben bloccato sul suo letto il quale promette di rivelargli i segreti dell'isola purché metta fine al suo piano di distruzione. Kate scopre che Jack ha fatto un patto con gli 'altri'. Nel frattempo John ricorda altri particolari della sua vita come ad esempio il modo in cui è diventato paraplegico.
Nikki e Paulo apparentemente muoiono e gli altri naufraghi cercano di ricostruire l'accaduto. Nel corso della ricerca si scopre qualcosa sul rapimento di Sun. Alcuni flashback mostrano la vita di Nikki e Paulo prima dell'incidente aereo.
Kate e Juliet sono state rapite da gli 'altri' ed abbandonate nella giungla legate l'una all'altra. Nella posizione in cui si trovano sono costrette a confrontarsi su Jack. Kate ricorda l'incontro con sua madre. Nel frattempo sulla spiaggia Hurley racconta a Sawyer che i superstiti vogliono votare riguardo la sua espulsione dal gruppo, per cui lo invita a comportarsi meglio e ad essere più gentile e meno scostante con tutti.
Quando Jack torna al campo con Juliet il gruppo sembra non apprezzare la presenza di quella che è a tutti gli effetti una degli 'Altri'. Attraverso i flashback si vede il modo in cui questa è arrivata sull'isola e quello che ha fatto negli ultimi 3 anni. A Juliet capita la possibilità di dimostrarsi amica del gruppo di superstiti quando Claire, si ritrova colpita da una malattia.
Dopo aver ricevuto una serie di visioni Desmond convince Hurley, Jin e Charlie a seguirlo in un viaggio all'interno dell'isola. Nel frattempo gli torna alla mente il periodo in cui si trovava in un monastero, subito dopo la fine della storia con Ruth, la sua fidanzata. Kate flirta con Jack che però non ricambia e anzi cena con Juliet. Kate allora, per una notte, rivolge le sue attenzioni a Sawyer.
Sun scopre che se il bambino che aspetta è stato concepito sull'isola lei potrebbe avere solo due mesi di vita. Se invece il piccolo è stato concepito prima dell'incidente aereo suo padre sarà per forza di cose Jae. Nel frattempo Sun riporta alla mente quando ha scoperto le origini di Jin attraverso delle lettere anonime.
Locke arriva all'accampamento dei superstiti e dice a Sawyer di aver catturato Ben. In realtà non è vero ma gli chiede comunque di ucciderlo al suo posto. Nel frattempo Desmond, Hurley, Charlie e Jin nascondono Naomi nella tenda di Hurley, mentre questi svela il segreto a Sayid. Quando Kate vede la radio che serve per contattare il vascello rivela il segreto a Jake e a Juliet
Locke affronta Ben e gli chiede di essere condotto da Jacob. Ben rammenta la sua infanzia sull'isola e la storia del 'Progetto Dharma'. Sawyer fa ascoltare il nastro con la registrazione a Sayid e agli altri sopravvissuti, mettendoli al corrente del tradimento di Juliet. Quando Jack e Juliet arrivano al campo la situazione si fa molto tesa.
L'intero accampamento sulla spiaggia si prepara, sotto la guida di Jack, a ricevere la visita degli 'Altri'. Desmond ha un'altra visione premonitrice in cui riappare la morte di Charlie. La sua morte si presenta in maniera funesta come l'unico modo per contattare la barca di Naomi.
Sayid, Jin e Bernard vengono catturati dagli Altri. Ben viene informato della presenza di Charlie nella stazione sottomarina e invia Mikhail per sistemare la situazione. Un flashback mostra Jack in crisi depressiva e che pensa al suicidio.
Ben dice a Jack che Naomi non è quella che sembra. Nel frattempo Sawyer e Juliet cercano di salvare gli ostaggi nella spiaggia. Charlie e Desmond provano invece a spegnere il segnale che blocca le comunicazioni con l'esterno.
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