48 persone sopravvivono ad un tremendo disastro aereo e si ritrovano dispersi su un'isola dell'Oceano Pacifico che sembra completamente disabitata. Ognuno di loro ha una sua storia, ognuno di loro nasconde dei segreti. Ma tutti quanti sono consapevoli che, se vogliono continuare a vivere, debbono collaborare, superare le avversità e le divisioni personali e sperare in un soccorso che potrebbe anche non arrivare mai. Il gruppo, mentre affronta l'inclemenza del tempo e l'ambiente ostile, scopre, con il passare del tempo, che anche l'isola nasconde dei segreti.
Eko, Locke e Desmond, scomparsi dopo l'implosione della botola in cui erano rimasti bloccati, vengono finalmente ritrovati. Sembra che l'isola chieda a Locke di porre rimedio a tutto quello che ha combinato. A seguito dell'esplosione Desmond si trova dotato di strani poteri. Nel frattempo Claire rimane scioccata quando trova Nikki e Paulo nella tenda di Jack.
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