48 persone sopravvivono ad un tremendo disastro aereo e si ritrovano dispersi su un'isola dell'Oceano Pacifico che sembra completamente disabitata. Ognuno di loro ha una sua storia, ognuno di loro nasconde dei segreti. Ma tutti quanti sono consapevoli che, se vogliono continuare a vivere, debbono collaborare, superare le avversità e le divisioni personali e sperare in un soccorso che potrebbe anche non arrivare mai. Il gruppo, mentre affronta l'inclemenza del tempo e l'ambiente ostile, scopre, con il passare del tempo, che anche l'isola nasconde dei segreti.
Claire ha un'idea sul modo di recapitare un messaggio al mondo al di fuori dell'isola, ma Desmond cerca di far saltare il piano. Mentre cerca di capire il perché delle loro azioni, Claire inizia a ricordare quando fu vittima di un incidente stradale che mandò in coma sua madre. Il gruppo di soccorso incontra un pericoloso ostacolo.
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