Desperate Housewives racconta le avventure di un gruppo di donne viste con gli occhi della vicina suicidatasi nel primo episodio.
Le storie si concentrano sui problemi la vita familiare, inclusivi di crimini segreti e misteri nascosti dietro una superficie di apparente normalità e perfezione.
Piove su Wisteria Lane, sei mesi dopo che Mike è stato investito. Ora è in coma, con Susan al suo fianco. Bree si fidanza con Orson. Gabrielle e Carlos stanno divorziando, ma sono brevemente riuniti quando la loro madre surrogata Xiao-Mei, incinta di 8 mesi e mezzo, scappa. Mentre si adattano ad avere un altro bambino in casa, Lynette si rende conto che la madre della ragazza, Nora, è più di quanto possa gestire.
È il giorno del matrimonio per Bree e Orson, ma le cose non vanno come previsto. Nel frattempo, viene recuperato il corpo di una donna morta che si crede essere l'ex moglie di Orson, il che interrompe il ricevimento. Susan ha un appuntamento con Ian, ma i problemi sorgono quando i suoi suoceri si presentano al ristorante. Quando Nora rompe con il suo ragazzo, Lynette decide di far uscire Nora con qualcuno. Edie lascia che suo nipote diciottenne Austin venga a vivere con lei per un po' di tempo. Infine, Xiao-Mei entra in travaglio.
È un fine settimana di vacanza a Wisteria Lane. Bree e Orson vanno in luna di miele, mentre Gabrielle e Lynette vanno in vacanza alle terme e Tom va in campeggio con i bambini. Nel frattempo Susan va a fare una tranquilla fuga romantica con Ian, senza sapere se sta tradendo Mike. Tuttavia, le cose non vanno come previsto.
Mike si è svegliato dal coma e non ricorda nulla degli ultimi due anni, e Edie è lì per riempire gli spazi vuoti. Susan è ancora in campagna con Ian, quando riceve la notizia. Bree scopre che la sua famiglia è tutt'altro che perfetta. Lynette è determinata a non lasciare che Parker lasci il baseball perché ha preso un impegno, anche se è terribile in esso. Carlos torna a vivere a casa dei Solis, con grande dispiacere di Gabrielle.
Il divorzio tra Gabrielle e Carlos raggiunge nuovi livelli di amarezza. Susan è determinata a rinfrescare la memoria di Mike, e si rende conto che Edie sta fingendo di essere la sua ragazza da quando si è svegliato. Tom decide che il suo sogno è quello di aprire una pizzeria, e Lynette non è contenta. Bree cerca di far rompere Danielle e il suo insegnante di storia, che ha una relazione con lei. Nel frattempo, il numero di telefono di Mike viene scoperto sul corpo di una donna morta.
Susan professa il suo amore per Ian. Gabrielle e Carlos cercano di riaccendere il loro amore. Bree si confronta con il passato di Orson. Nel frattempo, Nora e Lynette entrano in guerra.
Le vite di tutti a Wisteria Lane sono cambiate per sempre quando Carolyn Bigsby tiene in ostaggio i clienti di un supermercato locale. Nel frattempo, Gabrielle e Carlos finiscono di dividere i loro beni: Gabrielle ottiene la casa e Carlos tutto quello che c'è dentro. Susan si prepara ad andare a Parigi con Ian.
Lynette torna a casa dall'ospedale. Gabrielle decide di tornare a fare la modella e va a New York. Susan torna a casa e trova Austin e Julie che si baciano sul suo divano. Bree incontra la sua antagonista suocera Gloria, con la quale Orson è in lite. Il detective Ridley fa perquisire la casa di Mike.
Gabrielle si cimenta nella formazione di potenziali giovani reginette di bellezza. Dopo aver scoperto un muro di foto di ragazzi seminudi nella sua cantina, Lynette è convinta che il suo nuovo vicino Art sia un pedofilo. Susan rimane a casa di Ian e si scontra con il suo maggiordomo. Carlos chiede a Mike se può stare con lui per un po'. Con sua madre che vive temporaneamente in casa Hodge, un'altra parte del passato di Orson viene rivelata.
I residenti di Wisteria Lane celebrano la loro annuale festa di quartiere per le vacanze. Nel frattempo, Gabrielle mette gli occhi sul padre di una ragazza che sta allenando. Mike viene arrestato per l'omicidio di Monique. Grazie a Lynette, le madri del quartiere organizzano una protesta contro Art. Questo provoca un infarto a sua sorella. E Susan deve cucinare la cena per i genitori di Ian.
Tom e Lynette cercano di far sentire Kayla parte della famiglia. Alma Hodge decide di fare visita a Orson e Bree. Susan fa visita a Mike in prigione per parlargli dell'avvocato che Ian gli ha procurato. Gabrielle accusa Carlos di aver cercato di sabotare la sua relazione con Bill. Bree organizza una cena per mostrare a Susan che Alma è viva.
Bree non è felice che Alma si sia trasferita a Wisteria Lane. L'ammiratore segreto di Gabrielle viene rivelato. La nuova pizzeria Scavo affronta un futuro incerto. Julie e Austin vanno da Edie per dare loro il consenso dei genitori a comprare le pillole anticoncezionali.
Gabrielle non può evitare Zach. Il nuovo avvocato di Mike gli suggerisce di dichiararsi colpevole, ma Susan non è d'accordo. Gloria informa Bree che lei e Alma credono che Bree sia l'altra donna. Invece di tornare al lavoro Lynette finge di essere malata per poter aiutare Tom a promuovere la pizzeria ad una fiera alimentare.
Ian chiede a Susan di sposarlo. La pizzeria Scavo si prepara per la sua grande apertura. Mike visita un ipnoterapeuta nella speranza di ricordare Monique. Gabrielle è romanticamente interessata ad un avvocato, ma lui lavora per Zach che la vuole per sé. Bree viene ricoverata in ospedale dopo una caduta, dopo essere stata ingannata a salire su una scala per recuperare i denti di Monique.
Tutta Wisteria Lane si riunisce alla Pizzeria Scavo per l'evento di apertura, mentre un residente incontra un destino prematuro e un altro accetta una proposta di matrimonio.
Edie riceve una visita inaspettata da suo figlio. Una gravidanza inaspettata causa complicazioni. Victor Lang, un uomo sulla quarantina che si candida a sindaco di Fairview, si presenta per Gabrielle. Il defunto Rex Van De Kamp narra.
Susan incontra i suoi suoceri e scopre un po' di famiglia. Victor continua a rischiare con Gabrielle, mentre lei ha una devastante catastrofe a casa sua. Lynette incontra nuovi problemi alla pizzeria mentre una relazione inaspettata si sviluppa a Wisteria Lane.
Susan considera di trasferirsi da Wisteria Lane a Londra. Più tardi, un incidente fa sì che Ian, Susan e la loro auto si ritrovino bloccati in un lago. Tom si sente minacciato dall'interesse che un nuovo dipendente della pizzeria Scavo, Rick, mostra per Lynette. Mentre discute il suo avversario alle elezioni del sindaco, Victor Lang è testimone di qualcosa di inquietante.
Gabrielle e Victor faranno una svolta inaspettata nella loro relazione e affronteranno anche una crisi poiché un video di loro che condividono un momento appassionato in un ascensore è stato ripreso e ora viene usato per ricattarli. Edie litiga con una delle signore che rovinerà la loro "amicizia" mentre un'altra signora di Wisteria Lane finisce in ospedale.
Susan va dal terapista e capisce che deve scegliere tra Ian e Mike. Travers fa una festa di compleanno che porta solo guai alla signora McCluskey, la festa di fidanzamento di Gabrielle è messa in ombra da un annuncio inaspettato e il quartiere è pieno di pettegolezzi sul cadavere trovato a Wisteria Lane.
Susan va nel bosco per cercare Mike. Gabrielle litiga con un vigile che le fa una multa. Victor viene eletto sindaco e Gabrielle torna indietro per dare una lezione al vigile. L'ex marito di Edie torna a prendere Travers. Lynette si rende conto di provare dei sentimenti per un altro uomo.
Mentre Tom cerca di salvare il suo matrimonio, Mike e Susan si fidanzano. Tuttavia, la felicità di Susan è di breve durata quando si rende conto che Gabrielle ha rubato il suo matrimonio cancellato con Ian. Nel frattempo, Edie vuole che Carlos vada a vivere con lei, ed è pronta a fare qualsiasi cosa per farlo accadere.
Mentre Gabrielle si prepara per il suo matrimonio da favola, Bree torna a Fairview con una sorpresa. Nel frattempo, Stella, la madre di Lynette, le fa visita dopo aver scoperto che Lynette ha il cancro. Infine, Susan e Mike si sposano in un luogo inaspettato.
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