Pasadena, California. Quattro giovani scienziati di diversi campi – il fisico sperimentale Leonard Hofstadter, il fisico teorico Sheldon Cooper, l'astrofisico Rajesh Koothrappali e l'ingegnere aerospaziale Howard Wolowitz – lavorano insieme al California Institute of Technology. Questi fanno amicizia con Penny, una bella ragazza di provincia col sogno di diventare attrice, venuta a vivere nell'appartamento di fronte a quello condiviso da Leonard e Sheldon.
Sheldon ed Amy festeggiano il loro bi-anniversario, ma il protagonista farà arrabbiare Amy invitando Raj, alle prese con un brutto problema di solitudine. Leonard e Penny decideranno di passare del tempo insieme, con il primo disposto a trascorrere una serata birra e football pur di parlare con la seconda della loro relazione; le cose saranno però rovinate da Raj, che dopo aver lasciato Sheldon e Amy piomberà nell’appartamento e tenterà di costringere Penny a rivelare i veri sentimenti per Leonard. Anche dallo spazio, infine, Howard sarà costretto a sentire le discussioni tra sua madre e Bernadette.
Sheldon , venuto a sapere che Penny pensa di rompere con Leonard , deciderà di prendere in mano la situazione, mentre nello spazio Howard avrà qualche problema di convivenza con gli altri astronauti.
Sheldon assume un'avvenente collaboratrice di nome Alex, la quale scatena la gelosia prima di Amy e poi di Penny. Nel frattempo, Howard comunica a Bernadette che dovrà rimanere nello spazio una decina di giorni oltre il previsto.
Quando Wolowitz ritorna dallo spazio non ha il benvenuto che si aspettava: Bernadette è ammalata, sua madre è in dolce compagnia e Raj lo ha rimpiazzato con Stuart. Nel frattempo un gioco di società a quattro tra Penny, Leonard, Amy e Sheldon diventa una vera e propria battaglia dei sessi.
I ragazzi celebrano Halloween nel negozio di fumetti di Stuart, mentre Leonard seduce Penny con la scienza. Howard è accusato da tutti di cogliere qualsiasi occasione per parlare della sua esperienza nello spazio.
Sheldon sfida Stephen Hawking ad un gioco on-line e l'idea di poterlo considerare suo amico lo manda in estasi. Nel frattempo, all'insaputa di Leonard, Penny si iscrive ad un corso di storia al college.
Wolowitz è alle prese con il trasloco dalla casa di sua madre a quella che ha preso con sua moglie Bernadette: ad aiutarlo ci saranno Leonard e Raj. Wil Wheaton ritorna nel ruolo di se stesso, quando Sheldon lo invita ad uno speciale di Sheldon Cooper Presents: Fun With Flags (lo show che Sheldon e Amy diffondono su YouTube per insegnare vessilologia, lo studio delle bandiere) dedicato a Star Trek. Il personaggio di Jim Parsons si ritroverà però intrappolato in una discussione tra il suo amico/nemico e la sua fidanzata Amy, che non si piacciono e non fanno nulla per nasconderlo.
Raj e Howard vogliono capire come mai Sheldon ogni santo giorno, alle 2:45 del pomeriggio, scompaia per venti minuti in uno sgabuzzino nel sotterraneo del dipartimento di fisica alla Caltech. Leonard è invece geloso di Cole uno studente inglese che lavora ad un progetto per il college insieme a Penny: la ragazza si arrabbierà moltissimo con Leonard, e questo porterà ad una sorprendente rivelazione. Rivedremo infine Alex Jensen, che è ancora l’assistente di Sheldon e deciderà di provarci con Leonard.
Quando Howard si comprerà un’auto, l’università riassegnerà il posto del parcheggio di Sheldon a Wolowitz, il litigio tra i due influisce su tutti [incluse Bernadette e Amy] e Sheldon non esiterà a passare alle maniere forti: come si concluderà l’escalation di dispetti?
Amy finge di avere l'influenza per essere accudita da Sheldon, mentre Howard è costretto da Bernadette a partire per una battuta di pesca con suo padre.
Leonard organizza una serata "dungeons & dragons" a tema natalizio a cui partecipano tutti i ragazzi del gruppo. Penny, Bernadette ed Amy, arrabbiate per essere state lasciate sole, escono per una serata "solo ragazze" dove con scarso successo tentano di trovare una ragazza per Raj.
Alex chiede a Leonard di uscire una sera a cena, la cosa provoca grande entusiasmo a Leonard, rabbia e insicurezza a Penny e totale confusione a Sheldon.
Sheldon, Leonard, Raj e Howard partono alla volta di Bakersfield per partecipare al locale comic-con, ma nel bel mezzo del viaggio vengono derubati della macchina e di tutti gli oggetti personali. Nel frattempo le ragazze si appassionano ai fumetti.
Sheldon è costretto a lavorare con Barry Kripke e arriva a mettere in dubbio le sue capacità. Nel frattempo, Howard (Kunal Nayyar) e Raj (Simon Helberg) spendono mille dollari per una serie di action figures che li ritraggono.
Quando Sheldon e Leonard litigano, la cosa sconvolgerà le vite di Penny ed Amy. A causa dell’assenza di Howard, Raj è invece costretto a prendersi cura di Mrs. Wolowitz; nell’episodio, in onda stasera, ritroveremo anche Margo Harshman nel ruolo di Alex, assistente di Sheldon vista l’ultima volta qualche episodio fa.
Ii ragazzi devono trovare il regalo perfetto per le loro mogli o fidanzate. le cose non saranno facili per Sheldon, mentre Raj e Stuart organizzano alla fumetteria un party per persone sole.
Raj e' depresso perche' la ragazza conosciuta in fumetteria alla festa di san Valentino fugge nel bel mezzo del loro primo appuntamento. Sheldon viene obbligato da Amy ad assistere a uno spettacolo teatrale di Penny.
Leonard, Howard e Sheldon sono obbligati dall'università a promuovere le scienze nelle scuole medie mentre le ragazze saltano il lavoro per passare la giornata a Disneyland. Raj ha invece il primo appuntamento con Lucy, la ragazza conosciuta in fumetteria.
Howardè alle prese con il dilemma se aprire o meno una lettera di suo padre, mentre Leonard e Penny decidono di ospitare un cocktail per adulti nel loro appartamento.
La serie Alphas viene cancellata e Sheldon non riesce a farsene una ragione. Nel frattempo Raj scopre che Lucy lo ha descritto nel suo blog come un ragazzo dai modi molto femminili.
Sheldon rintraccia l'idolo della propria infanzia, il professor Proton, conduttore di una trasmissione di esperimenti scientifici per bambini e gli chiede di organizzare uno spettacolo privato per lui e Leonard.
Complice una partita a Dungeons & Dragons, Sheldon e Amy affrontano l'argomento dei rapporti intimi nella loro relazione. Nel frattempo Raj e Lucy si scambiano il primo bacio.
Howard fa il nome di Leonard per sostituire un fisico sperimentale nella spedizione del team di Stephen Hawking nel mare del Nord per degli studi sui buchi neri e viene scelto. Questo sconvolge sia Penny, per il fatto che la spedizione durerà 4 mesi e si svolgerà su una nave, il che rende impossibile il vedersi fisicamente, sia Sheldon, che però lo è soprattutto per gelosia. Nel frattempo Raj vuole presentare Lucy ai suoi amici, quasi costringendola. Alla fine lei non si presenta all'incontro e lo lascia con un sms e Raj ne soffre molto, però quest'esperienza si rivela positiva per quanto riguarda il suo blocco con le donne. La mattina dopo, infatti, Penny va a casa sua per consolarlo e sfogarsi per la partenza di Leonard e, mentre i due piangono e Raj si auto-critica, quest'ultimo fa notare che non beve dalla sera precedente ma riesce lo stesso a parlare con Penny, e i due piangono di gioia.
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