Pasadena, California. Quattro giovani scienziati di diversi campi – il fisico sperimentale Leonard Hofstadter, il fisico teorico Sheldon Cooper, l'astrofisico Rajesh Koothrappali e l'ingegnere aerospaziale Howard Wolowitz – lavorano insieme al California Institute of Technology. Questi fanno amicizia con Penny, una bella ragazza di provincia col sogno di diventare attrice, venuta a vivere nell'appartamento di fronte a quello condiviso da Leonard e Sheldon.
Sheldon assume un'avvenente collaboratrice di nome Alex, la quale scatena la gelosia prima di Amy e poi di Penny. Nel frattempo, Howard comunica a Bernadette che dovrà rimanere nello spazio una decina di giorni oltre il previsto.