Pasadena, California. Quattro giovani scienziati di diversi campi – il fisico sperimentale Leonard Hofstadter, il fisico teorico Sheldon Cooper, l'astrofisico Rajesh Koothrappali e l'ingegnere aerospaziale Howard Wolowitz – lavorano insieme al California Institute of Technology. Questi fanno amicizia con Penny, una bella ragazza di provincia col sogno di diventare attrice, venuta a vivere nell'appartamento di fronte a quello condiviso da Leonard e Sheldon.
Wolowitz è alle prese con il trasloco dalla casa di sua madre a quella che ha preso con sua moglie Bernadette: ad aiutarlo ci saranno Leonard e Raj. Wil Wheaton ritorna nel ruolo di se stesso, quando Sheldon lo invita ad uno speciale di Sheldon Cooper Presents: Fun With Flags (lo show che Sheldon e Amy diffondono su YouTube per insegnare vessilologia, lo studio delle bandiere) dedicato a Star Trek. Il personaggio di Jim Parsons si ritroverà però intrappolato in una discussione tra il suo amico/nemico e la sua fidanzata Amy, che non si piacciono e non fanno nulla per nasconderlo.
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