Desperate Housewives racconta le avventure di un gruppo di donne viste con gli occhi della vicina suicidatasi nel primo episodio.
Le storie si concentrano sui problemi la vita familiare, inclusivi di crimini segreti e misteri nascosti dietro una superficie di apparente normalità e perfezione.
Mike si sposa e la sua sposa viene finalmente rivelata: sarà Katherine o Susan? Nel frattempo, Lynette affronta la realtà di essere di nuovo incinta; Bree lavora per liberarsi da Orson; Gaby è messa alla prova dalla nipote di Carlos che continua a stare con loro; e una nuova famiglia con oscuri segreti si trasferisce a Wisteria.
La signora McCluskey si innamora di un venditore di bistecche di nome Roy Handler. Julie viene trovata incosciente nei cespugli del parco, il che mette in discussione la decisione della signora McCluskey di dire alla polizia di aver visto il figlio diciannovenne di Angie Bolen, Danny, litigare con Julie.
Un incontro casuale riunisce Gaby con il suo ex amante sexy e giardiniere, John Rowland; Bree contempla una fuga di fine settimana con Karl; Lynette e Tom danno la notizia ai loro figli che lei è di nuovo incinta; e Susan è convinta che il figlio di Angie sia responsabile dell'attacco di sua figlia.
La perdita di Mike ha il suo pedaggio su Katherine. Mentre Katherine si disfa, Bree viene in suo aiuto; Gaby si stanca delle intenzioni di John verso Ana con due gemelli in arrivo, Lynette chiede alla sua famiglia di farsi avanti in casa, Susan scopre che Julie ha nascosto alcuni segreti e Angie organizza una festa per il figlio Danny.
Quando la festa di Juanita è sul punto di essere rovinata dopo che Gaby è considerata una cattiva madre, Gaby è determinata a dimostrare di essere un genitore responsabile. Bree si mette sulla difensiva quando viene giudicata da una cameriera del motel per aver avuto una relazione con Karl. Lynette è scoraggiata dal suo nuovo tuttofare quando si rimette a Tom per l'approvazione su tutte le cose e Susan e Katherine vengono alle mani su Mike.
Nel frattempo, un errore di giudizio da parte di Danny porta ad un terribile incidente che Angie e Nick devono coprire.
Bree comincia ad innamorarsi di Karl e si allontana ulteriormente da Orson. Katherine continua i suoi tristi tentativi di sedurre Mike, mentre il suo conflitto con Susan cresce. Gaby fa espellere Juanita dalla scuola. Lynette scopre che Tom sta imbrogliando al suo esame intermedio, e Angie nasconde la verità su sua madre.
Susan crede che Katherine possa essere l'aggressore di Julie. Angie invita a cena i riluttanti Bree e Orson. Gaby lotta per far studiare a casa Juanita. Lynette ha i suoi sospetti su chi ha attaccato Julie. Angie affronta Nick.
Susan scopre una sorprendente connessione tra Mike e Katherine, che la porta a mettere in discussione la sua relazione con Mike. Nel frattempo Gaby non si fermerà davanti a nulla per far entrare Juanita nella scuola cattolica, e la gravidanza di Lynette diventa istericamente impossibile da nascondere. Nel frattempo, mentre Bree cerca di nascondere la sua infedeltà, Angie scopre la verità sul matrimonio imperfetto di Orson e Bree.
Nick decide che è venuto il momento per lui e la sua famiglia di lasciare Wisteria Lane, che non è più una strada abitabile. Susan e Bree litigano per via della relazione tra quest'ultima e Karl Mayer, mentre Gabrielle e Lynette litigano per via della gravidanza. Intanto il comportamento di Katherine ha portato Mike al culmine della sopportazione e una lite furiosa tra i due porta a dei risultati scioccanti.
L'amicizia di Gabrielle e Lynette è sull'orlo del collasso, mentre Bree e Orson trovano un accordo sul loro matrimonio. Nel frattempo, Susan escogita un piano per aiutare una Katherine irrazionale, e l'errore vitale di Danny potrebbe costare la libertà ad Angie. Nel frattempo, l'allegria natalizia è ridotta quando il disastro colpisce, poiché un aereo si schianta su Wisteria Lane, mettendo in pericolo delle vite.
All'indomani dell'incidente aereo, i residenti di Wisteria Lane pensano a come sarebbe potuta essere la loro vita se avessero fatto scelte diverse. Susan contempla una vita con Karl se non lo avesse lasciato. Bree considera la vita senza Orson. Lynette pensa a un futuro con i suoi gemelli non ancora nati. Carlos riflette su come sarebbe Gaby come mamma iperprotettiva e Angie riflette sulle conseguenze se i suoi segreti fossero rivelati.
Susan alza la temperatura per Mike, Bree impara che non sarà facile cancellare il dolore che ha causato a Orson, Lynette scopre le vere intenzioni di Tom e Gaby è costretta a esaminare i sentimenti che ha soppresso riguardo al suo patrimonio.
Lynette si oppone all'idea di vedere un terapista di coppia. Nel frattempo, Katherine sta vedendo il suo psichiatra, Gaby e Susan sono determinate a scoprire quale dei loro figli è nel gruppo più intelligente della scuola, e Angie disapprova la nuova ragazza di Danny.
Gaby e Angie si sfidano a vicenda sulle capacità genitoriali, Susan fa amicizia con una spogliarellista e la prende sotto la sua ala, Lynette e Tom discutono i meriti del loro nuovo terapista, e una preoccupata Bree tiene d'occhio Orson per paura che si tolga la vita.
L'ex ballerina esotica Robin avrà un profondo effetto sugli amici di Susan con tre ragazzi adolescenti a casa, Lynette terrà un occhio vigile; Bree raccoglie alcuni trucchi per coinvolgere Orson; Gaby cerca aiuto con la fastidiosa nipote Ana; e Katherine troverà un compagno amichevole.
Non avendo mai avuto la varicella, Gaby rimane con Les e Bob e si ricorda cosa significa essere di nuovo single; Lynette e Tom dimenticano il compleanno di Penny; Bree assume un nuovo impiegato promettente; Susan tradisce la signora McKluskey; Katherine fa una scoperta sorprendente e Angie si preoccupa della scomparsa di Danny.
Nella Grande Mela, un incontro casuale con le top model Heidi Klum e Paulina Porizkova porta Gaby a una rivelazione inaspettata su se stessa. Nel frattempo, Lynette e Tom hanno una grande sorpresa quando Preston torna dall'Europa; Mike è determinato a mostrare a Susan che uomo è dopo essersi sentito evirato; Bree scopre una connessione scioccante con il suo nuovo impiegato, Sam; e Katherine è confusa sui suoi sentimenti per Robin.
L'ex fidanzato di Angie, Patrick, emerge dopo il suo viaggio a New York. Nel frattempo c'è una partita tra Gaby e Susan, che si danno da fare senza vergogna per superare i figli dell'altra; Lynette crede che la fidanzata di Preston abbia qualcosa in più di quello che dice; Bree invita Sam per una cena di famiglia e Katherine esce allo scoperto.
Decisa a far deragliare il matrimonio del figlio Preston con Irina, Lynette scopre la verità sulla sua futura nuora. Nel frattempo, Gabrielle si offre di aiutare Bob e Lee nel modo più generoso, ma non considera le conseguenze. Bree comincia a dubitare che Sam abbia un'agenda nascosta, e Susan diventa creativa per aiutare Mike con le sue finanze. All'insaputa di Angie, Danny incontra Patrick Logan per la prima volta.
Lo strangolatore di Fairview ha vissuto tra le donne di Wisteria Lane. Una volta ha sorpreso Gabrielle e Carlos in un momento di intimità. Bree gli ha offerto un lavoro e qualche consiglio sugli appuntamenti. Susan ha incoraggiato la sua passione per l'arte. Lynette gli mostrerà gentilezza e generosità. Ma... chi è lui?
Angie si trova faccia a faccia con il suo ex, Patrick Logan, dopo anni di fuga. Nel frattempo, Gaby e Susan pianificano un piano elaborato contro i loro mariti, Lynette vede un lato più oscuro di Eddie, e Bree incontra una donna che conosce Sam fin troppo bene.
Lynette arriva ad una scioccante realizzazione su Eddie. Nel frattempo, Angie si affida discretamente a Gaby per un aiuto quando Patrick minaccia la vita di suo figlio; Bree offre a Sam una generosa ricompensa per andarsene; e i problemi finanziari di Susan e Mike portano al sacrificio finale.
Gaby rischia la sua sicurezza per aiutare Angie; il destino di Lynette e quello del suo bambino non ancora nato sono nelle mani di Eddie; Susan affronta i suoi problemi finanziari; Bree considera di confessare un segreto che ha covato per anni; e Angie deve sottostare alle richieste di Patrick per proteggere suo figlio.
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