Desperate Housewives racconta le avventure di un gruppo di donne viste con gli occhi della vicina suicidatasi nel primo episodio.
Le storie si concentrano sui problemi la vita familiare, inclusivi di crimini segreti e misteri nascosti dietro una superficie di apparente normalità e perfezione.
All'indomani dell'incidente aereo, i residenti di Wisteria Lane pensano a come sarebbe potuta essere la loro vita se avessero fatto scelte diverse. Susan contempla una vita con Karl se non lo avesse lasciato. Bree considera la vita senza Orson. Lynette pensa a un futuro con i suoi gemelli non ancora nati. Carlos riflette su come sarebbe Gaby come mamma iperprotettiva e Angie riflette sulle conseguenze se i suoi segreti fossero rivelati.