Will Graham è il più talentuoso profiler dell'FBI, le sue grandi doti ed il suo modo unico di pensare gli permettono di entrare nella mente di un killer come nessun altro. Tuttavia, tale abilità e la prolungata empatia iniziano, col passare del tempo, a giocare crudelmente con l'immaginazione dell'uomo, trascinandolo sempre più vicino al baratro, alla sottile linea che divide follia e realtà. Al fine di riportare equilibrio ad una mente spesso travagliata come quella di Will, egli viene affiancato all'illustre psichiatra criminale Hannibal Lecter, ignorando come qualcosa di non meno distorto si celi nel noto dottore, seppur in forma diversa e più malsana. Due menti brillanti, avvezze a studiare quelle altrui ed a modo loro macchiate, iniziano così il proprio gioco.
Rinchiuso in manicomio criminale, Will continua ad accusare il dottor Lecter. Jack Crawford decide di chiedere la consulenza di Hannibal Lecter per le indagini di un nuovo caso, dei cadaveri trovati in un fiume, mummificati e ricoperti di resina. Will chiede ad Alana di aiutarlo a recuperare i ricordi di quello che gli è accaduto e Alana accetta.
Il ritrovamento in un fiume del corpo di Roland Humber aiuta il team di Jack Crawford a trovare il silos in cui il killer ha disposto le sue numerose vittime per formare un enorme affresco a forma di occhio umano. Intanto, nell'ospedale psichiatrico, Will Graham, tenta di riportare alla mente ricordi che dimostrino la sua innocenza.
Inizia il processo contro Will Graham. Accusa e difesa si sfidano a colpi di supposizioni e illazioni visto che ancora prove schiaccianti non ce ne sono. Nel frattempo un omicida seriale commette con identiche modalità gli stessi crimini di Will. Hannibal interviene come testimone al processo a favore dell'imputato ma il giudice non tiene conto delle sue dichiarazioni fondate su dei "sentito dire". Will ha la netta sensazione che l'assassino sia molto vicino a lui.
Beverly continua di nascosto a consultarsi con Will sul caso del Muralista. Will la sprona ancora una volta ad indirizzare i suoi sospetti su Hannibal Lecter. Anche con il dottor Chilton Will ha lo stesso atteggiamento: si mette a sua disposizione, per ogni tipo di test, e in cambio, gli chiede di escludere Hannibal dalla sua terapia e osservare le sue reazioni. Bella va da Lecter e gli chiede di aiutarla a morire.
Il cadavere di Beverly Katz viene trovato sezionato verticalmente e l'assassino ha preso i suoi reni come trofeo e li ha sostituiti con quelli di James Gray, il "killer dell'Affresco". Will si sente in colpa per la morte di Beverly perché, convinto che Hannibal fosse lo Squartatore di Chesapeake, l'aveva spinta ad indagare su di lui. È anche sicuro che sia stato Hannibal ad eliminare la donna e, frustrato e impotente, chiede a Matthew, l'infermiere dell'ospedale psichiatrico (anche lui un killer psicopatico), di uccidere Hannibal.
Il corpo di un consigliere comunale viene ritrovato letteralmente innestato in un albero e tutto lascia immaginare a un altro macabro omicidio dello Squartatore di Chesapeake. Will avanza la possibilità che lo Squartatore conservi nella dispensa gli organi delle sue vittime. Jack irrompe al dinner party di Hannibal per raccogliere prove e analizzare il dna della carne servita per l'occasione. Una perquisizione in Virginia svelerà a Jack qualcosa di veramente scioccante.
Miriam Lass non riesce ad identificare in Hannibal Lecter lo Squartatore di Chesapeake. Le nuove prove dell'ultimo omicidio portano alla scarcerazione di Will. Chilton si sente in pericolo e chiede aiuto a Jack Crawford. Hannibal Lecter porta a casa di Chilton il cadavere di Gideon e uccide due agenti dell'FBI. Chilton scappa e chiede aiuto a Will.
Will Graham riprende la terapia con Hannibal Lecter con l'intenzione di spingerlo a rivelarsi e incastrarlo, mentre entrambi partecipano alle indagini su un nuovo macabro omicidio. Una donna viene trovata senza vita cucita nel grembo di una cavalla e durante l'autopsia Brian trova un uccello vivo nel petto della vittima. I sospetti cadono su Peter Bernardone, un uomo mentalmente instabile che vive isolato in un capanno con decine di uccelli in gabbia.
L'FBI indaga sul ritrovamento di un corpo umano ridotto a brandelli. La causa sembra essere l'attacco di due animali feroci, ma il fatto che il corpo non sia stato divorato fa sorgere dei dubbi. Will incontra una paziente di Hannibal, Margot Verger e i due si confrontano sulla terapia usata dal loro psichiatra. I risultati di un test fatto da Will sorprendono lo stesso Hannibal.
Will uccide Tier e Hannibal gli suggerisce di esporre la sua testa al museo di storia naturale. Margot Verger cerca di sedurre Will nella speranza di restare incinta e avere un erede per la dinastia. Intanto, suo fratello Mason invita Lecter per conoscere lo psichiatra di sua sorella. Freddie approfitta dell'assenza di Will e curiosa nella sua proprietà, ma resta sconvolta da ciò che trova.
Un corpo in fiamme viene lanciato a tutta velocità su una sedia a rotelle nel garage di Freddie Lounds. Le impronte dentali confermano che il corpo carbonizzato è quello della giornalista che stava preparando un articolo in cui ipotizzava che Hannibal e Will commettessero degli omicidi insieme. Will dice ad Hannibal di averla uccisa lui, un espediente per indurlo a scoprirsi. Intanto Margot resta incinta di Will e dopo una prima reazione negativa, lui inizia ad affezionarsi all'idea di diventare padre.
Mason tiene in ostaggio Hannibal e vorrebbe che Will Graham lo uccidesse. Grazie al suo amico invece, Lecter torna in libertà e dopo aver drogato il suo rapitore, lo spinge a tagliarsi il volto. Su di esso verrà messa una maschera che lo costringerà all'immobilità. Crawford cerca di ottenere nuove prove da Du Maurier ma il tentativo di Will di farla parlare fallisce. Will prova a convincere Hannibal a mostrare il suo lato oscuro a Jack.
Il piano di Will e Jack per intrappolare Hannibal è al suo atto finale. Anche Alana, seppur riluttante, ha dovuto rivedere le sue posizioni, ma la Kade non è dello stesso avviso e obbliga Jack a prendersi un congedo forzato. La trappola è pronta per Hannibal che si accinge a partire. Will dice a Hannibal che Jack merita di sapere la verità. Hannibal invita Jack a cena.
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