Gregory House è un medico burbero, di un'onestà quasi brutale, scorbutico nei confronti dei pazienti con i quali, se potesse, eviterebbe persino di parlare. Afflitto da dolori cronici a una gamba, è costretto a camminare aiutandosi con un bastone.
Wilson è appena tornato all'ospedale; House non gli parla da quando Amber è morta tragicamente.
Lou, una donna in carriera nella Woman's Majority, durante una riunione ha delle allucinazioni per cui cerca di liberarsi da una miriade di formiche che le camminano sul corpo, e viene ricoverata al Princeton Plainsboro. Cuddy vorrebbe che House si occupasse del suo rapporto con Wilson, ma House preferisce prendere in consegna il caso.
Frattanto, Cuddy tenta in tutti i modi di far riavvicinare House e Wilson, il quale è deciso a dimettersi.
Il team di House deve così affrontare da solo il caso.
Una serie di persone si ammala improvvisamente e si scopre che ognuna di loro ha ricevuto un trapianto di organi dallo stesso donatore. House è convinto che si tratti di cancro, ma le analisi dimostrano il contrario, inoltre ha assunto un investigatore privato per avere notizie su Wilson che si rifiuta di parlargli.
Un artista si ammala e la squadra cerca di scoprire le origini del male che sta alterando le percezioni del pittore, rovinando la sua carriera artistica nonchè la sua vita privata. Nel frattempo House continua a pagare Lucas, l'investigatore privato, perchè scavi nella vita dei suoi colleghi, compreson Taub che sta avendo problemi matrimoniali.
House riceve la notizia che suo padre è passato a miglior vita, ma ignora l'accaduto e decide di non andare al funerale. Tuttavia viene presto convinto a cambiare idea, nonostante le sue proteste vigorose. In ospedale, nel frattempo, la squadra si sta occupando di una giovane donna asiatica, adottata da genitori americani, che si è sentita male mentre si trovava in Cina per ritrovare i suoi genitori biologici. House assiste il team via cellulare mentre si trova in viaggio, ma la batteria muore prima che possa comunicare le sue teorie, lasciando i medici del Princeton-Plainsboro a cavarsela da soli. In questo episodio viene svelato il primo incontro tra House e Wilson.
Una donna con la quale Thirteen ha trascorso la notte, si sente male nel suo appartamento e la ragazza la porta direttamente al Princeton-Plainsboro per farsi aiutare dai suoi colleghi. House approfitta dell'occasione e porta Foreman con se per perquisire l'appartamento di Thirteen e scoprire qualcosa sulla sua vita privata. Si scopre ben presto che non sono state le droghe a causare il malore e che la donna, che ha una lunga storia di malattie, ha tentato di farsi curare da House per oltre un anno e alla fine ha usato un membro del suo staff per arrivare a lui. Nel frattempo Foreman decide di fare una chiacchierata con Thirteen in merito al suo stile di vita.
La squadra si occupa di un uomo di mezz'età che sta avendo dei black-out e perdite di memoria; le possibili diagnosi vanno dalla commozione cerebrale a un ictus passando per l'avvelenamento, ma grazie alla figlia dodicenne si scopre che l'uomo soffre di sonnambulismo e bisogna scoprire cosa fa durante i periodi di veglia incosciente. Mentre cercano una spiegazione, le sue condizioni si aggravano e anche la figlia si sente male. Nel frattempo House ha scoperto che la Cuddy ha adottato un bambino che nascerà tra due settimane, ma la mamma del feto ha uno strano rash sulla pelle che spinge Lisa a portala in ospedale per esaminarla.
Un uomo che soffre di agorafobia (paura degli spazi aperti) si ammala misteriosamente, ma rifiuta di uscire di casa per farsi curare, così House e la squadra sono costretti a recarsi da lui per fare una diagnosi. Cameron conosce già il paziente e si occupa di organizzare un minilaboratorio nella sua abitazione, irritando la Cuddy che non gradisce lo spostamento degli strumenti al di fuori dell'ospedale. Nel frattempo Cameron e Chase cercano di risolvere alcuni problemi della loro relazione.
La squadra si occupa di una ragazza di 16 anni che, dalla morte dei genitori, si prende cura di se stessa lavorando per mantenersi; mentre era in fabbrica i suoi polmoni si sono improvvisamente riempiti di liquido e House sospetta che possa averer un problema al cuore. Nel frattempo Foreman chiede ad House il permesso di lavorare alla clinica, ma riceve un secco rifiuto. Convinto di potercela fare e determinato a dimostrare le sue capacità Foreman si fa carico di un caso pediatrico, ma le cose prendono una brutta piega, facendolo dubitare delle sue capacità.
Un uomo prende House, Tredici e dei pazienti in ostaggio e si barrica nell'ufficio della Cuddy, pretendendo una diagnosi per il suo problema clinico. La SWAT si prepara ad irrompere con la forza, i pazienti hanno bisogno di cure e Tredici viene usata come cavia per ogni cura suggerita all'uomo armato: House ha un'unica soluzione, trovare la diagnosi prima che sia troppo tardi.
Mentre il team di diagnostica è impegnato con un nuovo caso, tra House e Cuddy proseguono le schermaglie adesso legate alla condivisione dell'ufficio di Greg dove la donna si è trasferita in attesa che terminino i lavori di ristrutturazione del proprio.
Clima natalizio anche al Princeton turbato però dal ricovero di Natalie, giovane liceale vittima di scherzi crudeli da parte dei suoi compagni di classe. House si impegna per risolvere il caso clinico, ma anche per dimostrare a Wilson di essere capace di gentilezza verso i pazienti e si offre volontario per prestare servizio nell'ambulatorio della clinica.
Un uomo viene ricoverato al Princeton dopo un tentativo di suicidio, ma oltre ad un dolore diffuso e continuo in tutto il corpo non accusa altri sintomi evidenti. Ancora una volta tocca ad House scoprire la causa degli spasmi, ma per fare ciò tutto il team dovrà confrontarsi con l'idea stessa del dolore fisico e delle implicazioni che la sofferenza ha sulla vita.
La squadra di House si occupa del caso di una insegnante che sputa sangue e perde conoscenza nel mezzo della classe. Nel frattempo Cameron è costretta a svolgere alcuni dei compiti di Cuddy, compreso l'avere a che fare con House, mentre Foreman deve prendere una decisione riguardo la partecipazione di Thirteen alla sperimentazione clinica.
Al Princeton viene ricoverata una nota ricercatrice e il team di House si impegna a fondo per ristabilirne la salute così da consentirle di riprendere la sua lotta contro il cancro, ma le scelte personali della donna, che asserisce di aver ormai lasciato il suo lavoro, spiazzano i colleghi medici. Tra Foreman e Thirteen il rapporto si fa sempre più intenso, ma le condizioni della ragazza subiscono un rapido peggioramento.
House e le sue convinzioni si mettono a confronto con il paziente di questa settimana, un prete dal passato turbolento che si occupa di dare ricovero ai senzatetto e che è convinto di avere visioni mistiche di Gesù.
Il team è sorpreso dal trovarsi in presenza di un paziente il cui DNA è sia maschile che femminile, mentre House comincia a comportarsi in modo gentile suscitando i sospetti di Wilson e Cuddy convinti che qualcosa non torni.
House e la sua squadra esaminano il caso di Nick, un editore che perde le sue inibizioni. I medici capiscono che Nick ha un problema al lobo frontale che gli impedisce di avere controllo su quello che dice. Nel frattempo, House sospetta che Wilson e Taub gli nascondono qualcosa.
Al Princeton arriva una giovane donna convinta di essere in pericolo di morte imminente perchè tale evento è stato predetto da un gatto. Sarà compito di House smentire tale certezza e provare che la gatta Debbie non è un intermediario tra il mondo reale e quello degli spiriti. Intanto un ex compagno di college di Taub fa leva sull'insoddisfazione del medico per spingerlo a cambiare vita.
House resta coinvolto in un incidente a New York e si ritrova in ospedale accanto ad un paziente che soffre di una paralisi completa. House trasferisce il paziente a Princeton per individuare la causa del suo problema e intanto Wilson cerca di scoprire perchè il dottore si trovava a New York.
House e il suo team devono risolvere il caso clinico di Charlotte, ricoverata per una crisi respiratoria mentre assisteva suo marito Eddie ormai in punto di morte. Ma la serenità dell'unità di diagnosi differenziale del Princeton viene sconvolta da un drammatico ed imprevisto evento.
Al Princeton si cerca di reagire alla recente tragedia occupandosi del caso clinico di un giovane attivista ammalatosi durante una protesta in difesa dell'ambiente. Intanto il rapporto tra Cameron e Chase si complica per il tempo che la giovane passa ad aiutare House ed il team di diagnosi differenziale.
Il caso clinico di un ragazzo non udente è l'occasione per House di provare ancora una volta il suo blillante acume e ad aiutarlo nelle deduzioni questa volta sarà presente una partner imprevista ed inquietante. Ma l'attenzione del team è focalizzata anche sul party di addio al celibato che House sta organizzando per Chase.
Mentre House cerca di lottare con la sua insonnia, accetta il caso di una ballerina la cui pelle inizia a cadere dopo un trattamento ricevuto in seguito al collasso dei polmoni durante uno spettacolo.
Mentre il team di diagnostica del Princenton deve affrontare un nuovo caso clinico, House arriva in reparto di ottimo umore e disposto a raccontare a Wilson gli avvenimenti della notte precedente.
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