Will Graham è il più talentuoso profiler dell'FBI, le sue grandi doti ed il suo modo unico di pensare gli permettono di entrare nella mente di un killer come nessun altro. Tuttavia, tale abilità e la prolungata empatia iniziano, col passare del tempo, a giocare crudelmente con l'immaginazione dell'uomo, trascinandolo sempre più vicino al baratro, alla sottile linea che divide follia e realtà. Al fine di riportare equilibrio ad una mente spesso travagliata come quella di Will, egli viene affiancato all'illustre psichiatra criminale Hannibal Lecter, ignorando come qualcosa di non meno distorto si celi nel noto dottore, seppur in forma diversa e più malsana. Due menti brillanti, avvezze a studiare quelle altrui ed a modo loro macchiate, iniziano così il proprio gioco.
Giunto a Parigi con Bedelia Du Maurier, Hannibal conosce Anthony Dimmond, assistente di Roman Fell, un docente universitario. Hannibal uccide Fell e ne prende il posto. Dopo un breve soggiorno a Parigi, Hannibal e Bedelia si trasferiscono in Italia, a Firenze, dove incontrano Dimmond. Bedelia è sempre più affascinata dalla personalità di Hannibal e assiste all'uccisione di Dimmond.
Viene ritrovato un cadavere amputato e smembrato nella Cappella Palatina di Palermo. Will che si trova sul posto al momento del ritrovamento, viene interrogato dalla polizia e in particolare dall'ispettore Pazzi che e' sulle tracce di Hannibal che ritiene essere il mostro di Firenze.
Will trova l'antica residenza dei Lecter in Lituania, riesce ad entrare e all'interno trova un uomo prigioniero. Chiyoh, l'assistente della zia di Hannibal, gli racconta che l'uomo ha ucciso e mangiato la sorella di Hannibal. Intanto a Firenze Hannibal invita a cena il professor Sogliato. Jack continua le sue indagini insieme all'ispettore Pazzi.
Il Dottor Chilton visita le "vittime" di Hannibal, partendo dallo sfigurato Mason Verger che ha messo una taglia sulla testa di Hannibal, per poi recarsi in visita da Will, Alana e Crawford, chiedendogli aiuto per rintracciare Will che di certo li guiderà dritti da Lecter. Bella, la moglie di Jack, muore dopo la sua lunga battaglia contro il cancro e Jack riceve un biglietto di condoglianze da Lecter.
Will è in viaggio per l'Italia insieme a Chiyoh. Jack e Pazzi collaborano nella ricerca di Hannibal. Alana continua a lavorare con Mason Verger. Quest'ultimo ha messo una taglia sulla cattura di Hannibal. Pazzi chiama per avere informazioni e subito dopo decide di affrontare Hannibal.
Hannibal si congeda da Bedelia. Chyioth è sulle tracce di Hannibal e ferisce Will prima che questi lo uccida. Will ferito è prigioniero di Hannibal e anche Jack finirà nelle sue mani.
Chiyoh ferma i poliziotti corrotti che stanno per uccidere Jack e lui la informa della taglia sulla testa di Hannibal e del fatto che i due sono stati portati nella fattoria di Mason in Maryland per essere torturati e uccisi. Mason "cena" con Will e Hannibal e gli espone il suo piano di vendetta. Intanto però Margo e Alana complottano per liberare Will, solo che per farlo avranno bisogno dell'aiuto di Lecter.
Jack è alle prese con un pericoloso serial killer, che massacra intere famiglie quando c'è la luna piena. E' stato denominato la "Fatina dei denti" perché morde le sue vittime. Dopo l'ultimo massacro, Jack chiede l'aiuto di Will che, pur con una certa riluttanza, accetta di tornare a investigare.
Will va a trovare Hannibal nella struttura dove è rinchiuso per chiedergli aiuto sugli omicidi di Dolarhyde. Hannibal accetta. Alana Bloom, nonostante ora stia con Margot e sia diventata ricca, continua a gestire la struttura psichiatrica per poter controllare Hannibal. Dolarhyde incontra Reba, una donna cieca, che accetta di aiutarlo nello sviluppo di pellicole ad infrarosso.
Dolarhyde decide di adottare misure drastiche per liberarsi dell'influenza che il Grande Drago Rosso ha su di lui quando capisce che quest'ultimo lo sta spingendo ad uccidere Reba. Nel frattempo Will e Bedelia si incontrano per discutere di Lecter, mentre continua ad aiutare nelle indagini per smascherare la "Fatina dei denti".
Hannibal suggerisce a Dolarhyde di sterminare la famiglia di Will e gli da l'indirizzo. Will ipotizza che Lecter abbia avuto Dolarhyde in terapia. Dopo un'allucinazione in cui lotta contro il Drago, Dolarhyde decide di interrompere la relazione con Reba.
Will e Jack decidono di tendere una trappola al drago. Will rilascerà un'intervista piena d'insulti verso l'assassino, avvalorata dal profilo del dottor Chilton. Il drago cattura Chilton e...
Dolarhyde inscena il suo suicidio per evitare che il Drago uccida Reba. Ma dalle analisi, la polizia scopre che il corpo trovato carbonizzato nella casa di Dolarhyde appartiene a uno scomparso. Per catturare Dolarhyde, Crawford decide di usare Hannibal come esca, inscenando una sua finta evasione.
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