Will Graham è il più talentuoso profiler dell'FBI, le sue grandi doti ed il suo modo unico di pensare gli permettono di entrare nella mente di un killer come nessun altro. Tuttavia, tale abilità e la prolungata empatia iniziano, col passare del tempo, a giocare crudelmente con l'immaginazione dell'uomo, trascinandolo sempre più vicino al baratro, alla sottile linea che divide follia e realtà. Al fine di riportare equilibrio ad una mente spesso travagliata come quella di Will, egli viene affiancato all'illustre psichiatra criminale Hannibal Lecter, ignorando come qualcosa di non meno distorto si celi nel noto dottore, seppur in forma diversa e più malsana. Due menti brillanti, avvezze a studiare quelle altrui ed a modo loro macchiate, iniziano così il proprio gioco.
Will Graham è un profiler che collabora con l'FBI, che ha il dono di entrare in empatia con gli assassini. Il rovescio della medaglia di questo suo talento, è però un'esistenza travagliata e un equilibrio molto precario. Jack Crawford, direttore dell'Unità di Scienze Comportamentali dell'FBI, si rivolge a lui per indagare sulla scomparsa di sette ragazze nel Minnesota e decide di affiancargli uno psichiatra illustre come il dottor Hannibal Lecter. Nessuno sa, però, che il dottor Lecter è anche un serial killer e un cannibale.
Will Graham e Crawford indagano sul ritrovamento in un bosco di alcuni corpi semisepolti e ricoperti di funghi. Le piste più verosimili portano a qualcuno in grado di manipolare elementi chimici. A creare qualche problema ai due detective ci pensa una giornalista rampante che, pur di fare lo scoop, intralcia e inquina il lavoro della polizia. Le intuizioni di Will si riveleranno corrette.
Abigail si risveglia dal coma e chiede di tornare a casa. Lecter, Will e Alana la accompagnano per vedere se ricorda qualcosa di quel giorno. Marissa, amica di Abigail, passa a salutarla per assicurarla che lei crede alla sua innocenza, ma il giorno dopo viene trovata cadavere nella baita di Hobbs, infilzata nelle corna di un cervo. Freddie informa Nick, fratello di una delle vittime, che Abigail è tornata a casa. Nick aggredisce Abigail, che lo accoltella e lo uccide. Lecter le consiglia di nascondere il corpo. Da questo momento, tra i due nasce un patto di sangue.
La serialità di omicidi di intere famiglie fa scattare le indagini dell'FBI. Una donna con gravi carenze affettive rapisce giovani ragazzi per poter costruire insieme a loro una famiglia. Ma per completare il disegno è necessario che i ragazzi si allontanino definitivamente dalla loro famiglia, uccidendone tutti i componenti. Hannibal abusa della sua posizione per far uscire Abigail dall'ospedale, regalandole una giornata "normale". Questo scatena l'ira di Bloom.
L'FBI è sulle tracce di un serial killer che uccide e trasforma le vittime in angeli scuoiandoli e creando delle ali. Will viene coinvolto nelle indagini e riesce a entrare nella mente del killer. Jack Crawford va a cena da Lecter insieme alla moglie Bella. I due sono in grave crisi, ma Jack non sa che Bella ha un cancro.
Il Dottor Gideon, un paziente di un manicomio, uccide un'infermiera con le stesse modalità dello Squartatore di Chesapeake, un omicida seriale di cui si erano perse le tracce due anni prima. Il corpo dell'ultima vittima, Miriam Lass, agente FBI, non fu mai trovato e tutti i sospetti ricadono su Gideon. Jack riceve continue telefonate in cui sente la voce dell'agente Lass, quindi dà per scontato che lo Squartatore sia ancora in libertà e che Gideon non c'entri nulla.
Il cadavere di un uomo viene trovato nella vasca da bagno di un albergo. Dal corpo è stato asportato un rene e Jack Crawford deve determinare se è opera dello Squartatore di Chesapeake o se si tratta di un trafficante di organi. Nel frattempo Lecter uccide un medico che l'aveva trattato in modo scortese e gli asporta il cuore. Fa poi altre quattro vittime a cui asporta gli organi da esibire durante una cena.
Douglas Wilson, membro della Baltimore Metropolitan Orchestra, settore ottoni, viene trovato morto con la gola aperta e le corde vocali in bella evidenza. Graham capisce che qualcuno ha voluto "suonare" le sue corde e i sospetti ricadono su Tobias Budge, esperto violoncellista e appassionato accordatore. Hannibal si macchia dell'omicidio di Franklin, un suo paziente di cui Crawford gli chiederà conto.
Un macabro totem formato da resti di corpi umani trafugati da tombe viene trovato su una spiaggia della Virginia. In cima al totem, la testa di un cadavere recente, che sarà la chiave di volta delle indagini per svelare l'intricato enigma. Freddie Lounds convince Abigail a raccontare la sua versione per il suo libro. Viene ritrovato il corpo di Nick Boyle.
Graham indaga su un caso in cui i volti di due vittime sono mutilate in modo simile. Will contamina per la prima volta la scena del crimine. Preoccupato per la sua salute mentale, chiede aiuto ad Hannibal il quale si rivolge a un suo amico, il dottor Sutcliffe. Dopo una risonanza magnetica, Will scopre di soffrire di encefalite avanzata.
Abel Gideon fugge durante il trasferimento in tribunale, deciso a uccidere tutti gli psichiatri che lo hanno avuto in cura. Poi attira Freddie Lounds in trappola e la costringe a scrivere un articolo su di lui. Successivamente Hannibal attira Gideon a casa di Alana e spinge Will ad ucciderlo.
Hannibal continua a manipolare Jack per convincerlo del fatto che Will sia un pericoloso assassino. Nel frattempo Will afferma che il killer emulatore è ancora vivo dopo la morte di Georgia Madchen. Il BAU collega Abigail alle vittime del Minnesota Shrike ed intende arrestarla. Ma quando gli agenti vanno in ospedale per prelevarla si rendono conto che Will l'ha portata via dall'ospedale.
Il piano di Hannibal riesce e Will viene accusato dell'omicidio di Abigail e delle altre ragazze. Ma durante il trasferimento al penitenziario Will fugge e va da Hannibal quasi certo ormai che sia lui il killer. Per avere la conferma dei suoi sospetti, gli chiede di accompagnarlo in Minnesota, a casa di Abigail.
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