48 persone sopravvivono ad un tremendo disastro aereo e si ritrovano dispersi su un'isola dell'Oceano Pacifico che sembra completamente disabitata. Ognuno di loro ha una sua storia, ognuno di loro nasconde dei segreti. Ma tutti quanti sono consapevoli che, se vogliono continuare a vivere, debbono collaborare, superare le avversità e le divisioni personali e sperare in un soccorso che potrebbe anche non arrivare mai. Il gruppo, mentre affronta l'inclemenza del tempo e l'ambiente ostile, scopre, con il passare del tempo, che anche l'isola nasconde dei segreti.
Un aereo della tratta Sydney/Los Angeles cade su di un'isola deserta dell'Oceano Pacifico. Tra i superstiti anche Jack Shepard, un medico che si dà da fare per soccorrere gli altri passeggeri. Con Kate e il musicista Charlie, Jack si avventura nella giungla che si trova sull'isola per cercare la cabina dell'aereo. Il loro scopo è recuperare la radio per trasmettere un SOS.
Jack, Kate e Charlie trovano la cabina dell'aereo. Uno dei piloti che si trova tra i sopravvissuti, però, li informa che la radio era già danneggiata prima della collisione. Poco dopo il pilota viene ucciso misteriosamente. Il giorno dopo un gruppo di superstiti va in cima ad una montagna per rilevare qualche segnale radio.
I quattro della spedizione sulla montagna per non gettare nel panico i loro compagni di sventura si accordano e decidono di tenere segreto quello che hanno scoperto. Jack e Hurley invece scoprono che Kate durante il viaggio in aereo era sotto la custodia di un agente di polizia. Jack fa di tutto pur di salvare la vita all'uomo che invece vuole morire. Sawyer lo aiuta.
Jack soffre di insonnia e trova molta difficoltà nel prendere sonno. Pensa continuamente alla sua vita prima dell'incidente. Lo vediamo mentre si trovava nella capitale australiana per riportare a casa la spoglie di suo padre, che continua a vedere vivo e presente lì con lui sull'isola. Claire è incinta ma le sue condizioni non fanno che peggiorare. Si scopre che qualcuno ha rubato le ultime bottiglie di acqua rimaste tra le scorte di viveri.
Jack soffre di insonnia da tanto tempo. Pensa continuamente a quello che gli è accaduto prima di precipitare su quell'isola maledetta, e l'immagine di suo padre gli appare ovunque. Claire è incinta ma la sua salute non è nella forma migliore. Intanto ci si accorge che qualcuno li ha derubati delle restanti scorte di acqua.
Michael subisce un aggressione a causa di un orologio d'oro. Il gruppo rimane più che sorpreso da questo evento ma non conosce la verità sull'accaduto. La coesione del gruppo viene minata dalle decisioni su dove posizionare gli accampamenti. Quando Locke viene a sapere della tossicodipendenza di Charlie si prodiga per aiutare lo sfortunato compagno di sventura.
Durante una crisi dovuta all'astinenza da droga Charlie discute animatamente con Jack. La lite viene interrotta da una frana di una grotta che travolge entrambi. Micheal intanto si è messo alla guida dell'intero gruppo che scava per liberare il medico. Le ricerche della fonte della trasmissione radio in francese intanto proseguono.
Charlie riesce a convincere Claire che è meglio trasferirsi nella grotta. Allo stesso tempo Sawyer entra in rotta di collisione con Jack e Sayid. Sayid prende la decisione di iniziare a torturare l'uomo con il beneplacito di Jack. Kate scopre che Sawyer ha un passato da truffatore.
Danielle Rousseau, la donna che ha registrato il messaggio di soccorso in francese, fa prigioniero Sayid. Si scopre che faceva parte di una gruppo di scienziati anch'essi naufragati sull'isola diversi anni prima. Hurley ha un'idea bizzarra per rendere meno tediosa la permanenza coatta sull'isola: costruire un campo per giocare a golf.
Claire assiste al rapimento suo figlio appena nato. Sembra tutto vero ma il fatto si rivela un bruttissimo sogno. Quando si sveglia inizia a ricordare le vicende che l'hanno portata a prendere quel maledetto volo poi precipitato sull'isola. Mentre si fa una conta dei passeggeri rimasti in vita, ci si accorge che Ethan Rom non risulta in nessuna lista.
Charlie e Claire vengono rapiti. Tutti gli altri credono sia opera di Ethan Rom. Si organizzano due squadre per andare in soccorso dei rapiti. Boone e Locke si imbattono in un altro dei misteri che nasconde l'isola. Sayid, ricongiunto con il gruppo, lo avverte di aver scoperto la donna dietro al messaggio in francese.
Kate e Sawyer trovano una valigia metallica sul fondo di un lago. Dal momento che entrambi vogliono entrarne in possesso e poiché probabilmente contiene delle notizie sul misterioso passato della ragazza, i due arrivano ad una vera e propria lotta. Sayid chiede aiuto a Shannon: ha bisogno di tradurre e capire degli appunti presi dalla Rousseau.
Locke scopre che Boone ha intenzione di rendere partecipe Shannon del segreto della botola. Kate e Sun diventano amiche a tal punto che la prima riesce a scoprire che l'altra conosce bene anche l'inglese. Hurley, essendo in debito con Jin, decide di aiutare quest'ultimo con la pesca.
Walt sembra essere scomparso. Locke dunque offre il suo aiuto a Michael per mettersi sulle tracce suo figlio. Mentre sono alla ricerca di Walt incontrano un enorme orso polare. Charlie vorrebbe aprire il diario di Claire. Finalmente Locke e Boone trovano nella giungla Claire.
Finalmente Claire torna tra gli altri ma non ricorda nulla, a causa di una grave amnesia parziale. A questo punto Jack, Locke, Sayid, Sawyer e Kate si mettono a lavorare su un progetto per difendersi da Ethan che intanto ha minacciato di uccidere tutti, uno al giorno, qualora non gli venga riconsegnata Claire.
Kate e Sawyer hanno un chiarimento. Sawyer, attraverso un flashback, si rivede nell'assassinio del tale che credeva essere il responsabile della morte di suo padre e sua madre. Ricorda anche di aver incontrato in un bar l'uomo che poi scopre essere il padre di Jack.
Un altro strano incidente avviene sull'isola. Tutti gli sforzi dei superstiti che avevano costruito una zattera, vanno in fumo letteralmente quando questa viene bruciata. Non si conosce il colpevole del sabotaggio ma Michael crede che si tratti di Jin. Sulla spiaggia avviene l'ennesimo momento drammatico quando Jin si rende conto che Sun parla l'inglese.
Hurley si avventura nella giungla selvaggia alla ricerca di Danielle Rousseau. Locke si mette al lavoro al fine di realizzare una culla per il bimbo che Claire partorirà. Hurley dice a Charlie che possiede una grossa somma (100 milioni di Dollari) vinta alla lotteria ma quest'ultimo non gli crede.
Sawyer soffre di mal di testa. Il dolore sembra avere origine strana e misteriosa. Jack crede che per Sawyer si tratti di problemi di vista. Locke fa un sogno molto strano a seguito del quale si mette alla ricerca di un aereo. Lui e Boone trovano un velivolo probabilmente un tempo utilizzato per lo spaccio di stupefacenti. Una volta che Boone ci è entrato, l'aereo precipita e lo ferisce gravemente.
Sayid fa a Shannon una sorpresa molto romantica, cercando di stupirla. Jack si prodiga per cercare di curare le ferite di Boone. Locke invece sembra sparito completamente. Contemporaneamente a Claire iniziano le doglie per il travaglio. Fortunatamente, aiutata da Kate, riesce a mettere al mondo un bambino.
Dopo aver seppellito Boone, l'atmosfera fra i sopravvissuti si fa molto cupa. Shannon accusa Locke della morte del fratello e chiede a Sayid di interrogare il cacciatore. Kate costringe Jack a prendersi un momento di pausa. Charlie convince Claire ad affidargli suo figlio, che però non smette di piangere.
Mentre termina di costruire la zattera con Jin, Michael improvvisamente si ammala. Jack allora sospetta che si possa trattare di avvelenamento. Locke e Sayid portano Jack alla botola. Walt consiglia a Locke di non aprire il portello.
Danielle Rousseau finalmente arriva dai naufraghi e annuncia loro l'arrivo ormai imminente degli "altri". Si prepara una missione per prendere la quantità di dinamite necessaria per far saltare l'accesso alla botola, che - si è deciso - fungerà da rifugio. Avviene una scoperta: la Roccia Nera non è che una vecchia imbarcazione, un mercantile atto a trasportare schiavi.
Danielle rapisce il figlio di Claire dal campo dei sopravvissuti. Charlie e Sayid la seguono fino ad un punto in cui trovano del fumo nero, indicativo della presenza degli 'altri'. Dentro l'aereo ritrovato da Locke e Boone, Charlie trova un grosso carico di eroina. Locke fa esplodere la chiusura della botola.
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