48 persone sopravvivono ad un tremendo disastro aereo e si ritrovano dispersi su un'isola dell'Oceano Pacifico che sembra completamente disabitata. Ognuno di loro ha una sua storia, ognuno di loro nasconde dei segreti. Ma tutti quanti sono consapevoli che, se vogliono continuare a vivere, debbono collaborare, superare le avversità e le divisioni personali e sperare in un soccorso che potrebbe anche non arrivare mai. Il gruppo, mentre affronta l'inclemenza del tempo e l'ambiente ostile, scopre, con il passare del tempo, che anche l'isola nasconde dei segreti.
Finalmente Claire torna tra gli altri ma non ricorda nulla, a causa di una grave amnesia parziale. A questo punto Jack, Locke, Sayid, Sawyer e Kate si mettono a lavorare su un progetto per difendersi da Ethan che intanto ha minacciato di uccidere tutti, uno al giorno, qualora non gli venga riconsegnata Claire.
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