48 persone sopravvivono ad un tremendo disastro aereo e si ritrovano dispersi su un'isola dell'Oceano Pacifico che sembra completamente disabitata. Ognuno di loro ha una sua storia, ognuno di loro nasconde dei segreti. Ma tutti quanti sono consapevoli che, se vogliono continuare a vivere, debbono collaborare, superare le avversità e le divisioni personali e sperare in un soccorso che potrebbe anche non arrivare mai. Il gruppo, mentre affronta l'inclemenza del tempo e l'ambiente ostile, scopre, con il passare del tempo, che anche l'isola nasconde dei segreti.
Durante una crisi dovuta all'astinenza da droga Charlie discute animatamente con Jack. La lite viene interrotta da una frana di una grotta che travolge entrambi. Micheal intanto si è messo alla guida dell'intero gruppo che scava per liberare il medico. Le ricerche della fonte della trasmissione radio in francese intanto proseguono.
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