Uno stuntman rimane accidentalmente ucciso sul set di un film. Suo zio, un criminale di New York, invia l’infallibile sicario Eric O’Byrne perché elimini il coordinatore degli stunt, Lance, considerato il responsabile della morte. Ma Eric resta affascinato dal mondo adrenalinico dei cascatori ed entra a farne parte; per giunta, finisce con l’invaghirsi di Clarissa, la figlia dell’uomo che deve far fuori. La situazione si complica ulteriormente quando scopre che il morto aveva nascosto una partita di droga, sulle cui tracce si sono messi alcuni malavitosi.
In tarda notte, una limousine percorre Mulholland Drive (una strada che attraversa le colline attorno a Los Angeles, California); al suo interno c'è una donna dai capelli scuri (interpretata da Laura Elena Harring) e due uomini; improvvisamente, l'auto si ferma ed uno dei due uomini punta una pistola contro la donna; subito dopo, però, dei pirati della strada si schiantano contro la limousine. La donna resta miracolosamente illesa, ma ha un'amnesia. Abbandona la scena dell'incidente e scende la collina che porta a Los Angeles, stendendosi nel giardino di un appartamento e mettendosi a dormire. Il giorno successivo, si sveglia e vede la proprietaria dell'appartamento, una donna di mezza età dai capelli rossi, che sta per partire.
Llewelyn Moss trova, in una zona desertica, un camioncino circondato da cadaveri. Il carico è di eroina e in una valigetta ci sono due milioni di dollari. Che fare? Llewelyn è una persona onesta ma quel denaro lo tenta troppo. Decide di tenerselo dando il via a una reazione a catena che neppure il disilluso sceriffo Bell può riuscire ad arginare. Moss deve fuggire, in particolare, le 'attenzioni' di un sanguinario e misterioso inseguitore.
Los Angeles, atmosfera sincopata. Max, tassista modello, compie una corsa con un procuratore donna che avrebbe dovuto discutere un caso in tribunale la mattina successiva. Immediatamente dopo, un nuovo cliente, Vincent, che gli fa una proposta allettante, accompagnarlo per l'intera notte in cambio di 700 dollari. Max si fa convincere, senza sapere che da quel momento avrebbe iniziato un viaggio allucinante. Vincent è infatti un killer di professione che deve regolare i conti con cinque persone, una delle quali, a sua insaputa, sta a cuore al conducente di taxi.
John e Jane Smith sono sposati da "cinque o sei anni". Il film si apre con una seduta dei coniugi presso lo studio di un consulente matrimoniale, mai inquadrato nel film. Alcune domande di rito e parte il flashback sul loro primo incontro, in Colombia: sei settimane dopo i due decideranno di sposarsi. E torniamo al presente.Schegge di vita quotidiana e uno scanzonato Adam Brody (nel film Benjamin Danz) che viene incaricato da un enigmatico personaggio una misteriosa missione. Intanto emerge ciò che i trailer hanno ampiamente pubblicizzato: John e Jane Smith sono in realtà due killer professionisti, dipendenti da due differenti compagnie.Entrambi ignorano la doppia vita condotta dal coniuge, finché non vengono separatamente incaricati di impedire il trasferimento di un detenuto, lo stesso Benjamin Danz. A quel punto i due entrano in contatto, si identificano a vicenda e vengono dunque incaricati dalle rispettive agenzie di eliminarsi l'un l'altro.
Ufficiale di un reparto federale per la protezione dei testimoni che devono essere cancellati (non eliminati), cioè dotati di una nuova identità e fatti sparire fino al processo, John Kruger (A. Schwarzenegger) si occupa di una testimone (V. Williams) che ha le prove di un illegale traffico d'armi in cui sono implicati il sottosegretario alla Difesa e un diretto superiore (J. Caan) di Kruger. Micidiale, acrobatico, indistruttibile e stoico, Kruger assolve il suo compito.
Driver (non ha un nome) ha più di un lavoro. È un esperto meccanico in una piccola officina. Fa lo stuntmen per riprese automobilistiche e accompagna rapinatori sul luogo del delitto garantendo loro una fuga a tempo di record. Ora Driver avrebbe anche una nuova opportunità : correre in circuiti professionistici. Ma le cose vanno diversamente. Driver conosce e si innamora di Irene, una vicina di casa, e diventa amico di suo figlio Benicio. Irene però è sposata e quando il marito, Standard, esce dal carcere la situazione precipita. Perché Standard ha dei debiti con dei criminali i quali minacciano la sua famiglia. Driver decide allora di fargli da autista per il colpo che dovrebbe sistemare la situazione. Le cose però non vanno come previsto.