Meredith Grey è una giovane ragazza di Boston che, dopo la laurea in medicina, riesce ad entrare nel gruppo di tirocinanti di chirurgia del Seattle Grace Hospital. Si trasferisce così a Seattle, nella vecchia casa appartenuta alla madre. Qui si ritrova a condividere questa nuova esperienza insieme ad un gruppo di giovani coetanei, tutti alle prese con i più svariati problemi. Meredith è figlia di Ellis Grey, una famosa dottoressa specialista in chirurgia generale, e sente molto il peso del suo cognome. La sera prima di iniziare il tirocinio, Meredith incontra in un pub Derek, un affascinante uomo con cui passa la notte; solo il giorno dopo scopre che in realtà lui è Derek Shepherd, neurochirurgo dell'ospedale, nonché suo supervisore. Meredith deve così districarsi tra lo studio e il lavoro per poter diventare un chirurgo, e i sentimenti che prova per Derek.
Mentre la città di Seattle si diverte alla Phoenix Fair che celebra la rinascita della città post-COVID, i medici del Grey Sloan curano un paziente entrato in contatto con fuochi d’artificio illegali. Nel frattempo, Bailey è focalizzata sull’assunzione di nuovi medici, ma ha difficoltà a trovare opzioni praticabili. Owen e Teddy tentano di fare il passo successivo nel loro fidanzamento, e Meredith ha una sorprendente opportunità quando incontra un dinamico dottore che fa parte del passato di sua madre.
Meredith è ancora in Minnesota e deve decidere se accettare o meno la proposta. Per questo le viene in soccorso Amelia: quest'ultima non se lo fa dire due volte ed accetta di entrare nel team. Meredith, dopo una serata con Nick, decide di accettare, ma alle sue condizioni: trasferire parte della ricerca a Seattle, mentre lei andrà in Minnesota solo due giorni a settimana.
Per insegnare agli specializzandi, Webber chiama a Seattle Addison Montgomery. La chirurga è in procinto di effettuare il primo trapianto uterino al mondo. Durante il trapianto Addison ha bisogno di un chirurgo generale e manda a chiamare Meredith. Le due, a fine intervento, si ritrovano in ascensore ed Addison si sfoga con l'ex rivale piangendo insieme la morte di Derek. Secondo Addison non si sente più la presenza dell'ex marito in ospedale, ma Meredith le dice che lui è più vivo che mai in ognuno dei suoi figli, perciò la invita a cena a casa sua. Pertanto Addison si reca a cena insieme ad Amelia e conosce Zola, Bailey ed Ellis.
Addison è ancora a Seattle perché la donna che ha ricevuto l'utero è in coma, perciò chiede aiuto ad Amelia. Questa è l'occasione per lei due anche di confrontarsi sulla loro vita privata. Mentre Addison ammette di aver avuto un periodo di crisi durante il lockdown, Amelia spiega all'amica di non sentirsi a suo agio nella vita che le ha proposto Link e di averlo lasciato per questo motivo. Addison consola Amelia e le dice di essere fiera di lei. Nel frattempo Webber organizza una serie di laparoscopie per gli specializzandi, su supervisione sua, di Miranda e di Meredith. Tutti gli specializzandi se la cavano egregiamente, facendo rivalutare le opinioni della Bailey che era molto scettica.
Un'esplosione scuote Seattle e i medici entrano in azione; i traumi in arrivo li toccano da vicino. In Minnesota, Meredith e Amelia ritrovano un volto familiare che collabora al loro studio.
È il Ringraziamento e mentre Meredith riscontra delle complicazioni nel viaggio a causa del maltempo, Nick si fa avanti per aiutarla in vari modi; Richard e la Bailey affrontano interventi d'urgenza; Amelia e Link si riavvicinano.
Il dott. Hamilton sfoga la sua frustrazione su Meredith, così Nick le dà la possibilità di scaricare la tensione facendola partecipare a un intervento; Link e Jo portano i loro bambini a una rappresentazione teatrale sulle favole che va storta.
I medici celebrano le festività; Hamilton e Meredith si preparano per una pietra miliare del loro progetto; Link vuole trascorrere le feste con Amelia e Scout come una famiglia; Schmitt deve affrontare una decisione difficile durante un intervento.
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