Gregory House è un medico burbero, di un'onestà quasi brutale, scorbutico nei confronti dei pazienti con i quali, se potesse, eviterebbe persino di parlare. Afflitto da dolori cronici a una gamba, è costretto a camminare aiutandosi con un bastone.
La Cuddy e House tentano di stabilire una relazione normale, adesso che le cose tra di loro sono chiarite. La squadra si occupa di un neurochirurgo dell'ospedale, ma scoprono di aver bisogno di House, solo che Gregory non si trova da nessuna parte...
La squadra si occupa di una teenager che è svenuta durante una gara di skateboard. Per curarla la famiglia è messa di fronte a una decisione impossibile. Intanto House e Cuddy continuano la loro relazione considerando l'impatto che potrà avere sulle loro carriere.
House e la sua squadra si occupano di una nota scrittrice che ha avuto un collasso proprio prima di suicidarsi. La diagnosi è difficile e House è convinto che gli indizi per risolvere la situazione siano contenuti nel suo ultimo romanzo. Nel frattempo Cuddy e Greg escono per un doppio appuntamento con Sam e Wilson.
Una paziente viene ricoverata all'ospedale perchè non riesce a smettere di vomitare e durante le indagini di laboratorio, il team fa delle scoperte interessanti sull'identità della donna. Intanto una visita della terapista di House crea dell'attrito tra lui e Cuddy.
Per risolvere il caso di un bambino con insufficienza epatica, House e il suo team indagano la storia medica della madre, trovando una soluzione drastica. Nel frattempo Taub e Foreman devono trovare un nuovo membro femminile che sostituisca tredici.
Quando un manager di una campagna elettorale si ammala di insufficienza epatica e paralisi temporanea nel bel mezzo di una corsa elettorale, l'equipe deve cercare di risolvere il caso con l'annuncio sorprendente del candidato. Nel frattempo, Cuddy obbliga House ad assumere una nuova dottoressa che ha avuto un legame con Taub.
Una ragazza è ricoverata in ospedale con il vaiolo, e il CDC istituisce un blocco. Il medico incaricato vieta al team di House di fare diagnosi, ma Masters ritiene che abbia un secondo fine. Nel frattempo, Wilson e Sam riesaminano la loro relazione mentre curano una giovane paziente.
Un paziente viene ricoverato al Princeton Plainsboro dopo aver tentato di crocifiggersi. Nel frattempo, House e il team assistono ad un matrimonio e il rapporto di Wilson con Sam inaspettatamente cambia.
House e la squadra si occupano di un uomo che ha perso i sensi dopo aver salvato la vita a un estraneo che era caduto sui binari della metropolitana. Intanto House fa di tutto per evitare la cena di compleanno con la Cuddy e sua madre.
House e il team stanno cercando di collegare i sintomi di un ragazzo con quelli di un altro paziente. Intanto House cerca di aiutare Rachel, la figlia di Cuddy, ad entrare in una prestigiosa scuola preparatoria. Chase intanto si ritrova nei guai con una sua ex...
La madre di Cuddy viene ricoverata al Princeton Plainsboro ma non vuole che House si occupi di lei e Greg deve usare dei metodi poco ortodossi per poter curarla. Così facendo riesce a scoprire un segreto che Alrene ha mantenuto per tutti questi anni.
Masters cerca di appianare le cose tra una paziente con una memoria prodigiosa e sua sorella. House cerca di aiutare Wilson con un appuntamento galante, Foreman offre il suo aiuto a Taub per studiare per il prossimo esame.
House riesce a traumatizzare una classe di bambini delle elementari con delle storie dei suoi casi estremamente dettagliate. Greg viene mandato dal preside e due studenti gli offrono dei consigli sulla sua relazione sentimentale.
Dopo essere stato esposto a degli agenti chimici, un uomo viene ricoverato in ospedale con un rash cutaneo. Durante la diagnosi, House scopre che la moglie del paziente è ancora convinta che il business della famiglia va a gonfie vele. Intanto Cuddy riceve un premio da un'associazione. Purtroppo House potrebbe non farcela a partecipare alla cerimonia perchè il paziente di cui si sta occupando insinua dei dubbi nella sua mente in merito alla sua attuale situazione.
Cuddy deve affrontare delle notizie difficili che influenzeranno le sue scelte per il futuro. Intanto, mentre House è preoccupato per Cuddy, il team si occupa di un teenager i cui sintomi indicano che potrebbe avere di più di una semplice malattia fisica.
La squadra sta curando un paziente che è stato attaccato da un toro. Tuttavia il caso è intrigante perchè i sintomi sembrano scomparire a tratti lasciando l'uomo in condizioni normali per poi ripresentarsi senza preavviso. Masters si prende una cotta per il paziente e Cuddy e Wilson si chiedono se la rottura tra House e Cuddy non stia in qualche modo influenzando il suo modo di lavorare.
Un senzatetto con passato di tossicodipendenza arriva al Princeton Plainsboro con segni di ustioni e cicatrici sul petto. Intanto Cuddy svela a Wilson il vero motivo per cui ha rotto con House.
House s'imbatte in una persona che è scomparsa per un anno intero. Intanto il team deve trovare una cura per un insegnante di scienze che soffre di problemi respiratori.
House e la sua squadra si occupano di una ragazza che è svenuta poco prima di imbarcarsi in un viaggio in barca intorno al mondo. Intanto Masters deve decidere se continuare o meno il suo percorso per diventare chirurgo o accettare l'offerta di far parte del team di House.
Il team si occupa di un paziente parzialmente paralizzato che ha vinto alla lotteria. La madre di Cuddy decide di denunciare l'ospedale, mentre Chase e Foreman fanno una scommessa.
Invece di occuparsi del caso di un paziente insieme al team, House decide di prendere un pugile sotto la sua ala protettiva per cercare di vincere una scommessa che ha fatto con Wilson.
Tredici riceve una visita da una sua ex compagna di cella e scopre che sta di nuovo facendo uso di droghe. Restia a mandarla di nuovo in prigione facendola ricoverare in ospedale, Tredici chiede aiuto a Chase. Nel frattempo House e Taub ricevono notizie scioccanti.
Il team si occupa di un artista, ma presto cominciano a sospettare che la donna stia fingendo di stare male per documentarsi su un nuovo progetto artistico. Nel frattempo House prende una decisione che cambia il suo rapporto con i suoi amici più intimi.
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