A short film about a director and writer trying to write a story, but he has difficulty writing and finding the story, but when he is looking for something to drink, he finds a hidden box waiting for him to open it.
In tarda notte, una limousine percorre Mulholland Drive (una strada che attraversa le colline attorno a Los Angeles, California); al suo interno c'è una donna dai capelli scuri (interpretata da Laura Elena Harring) e due uomini; improvvisamente, l'auto si ferma ed uno dei due uomini punta una pistola contro la donna; subito dopo, però, dei pirati della strada si schiantano contro la limousine. La donna resta miracolosamente illesa, ma ha un'amnesia. Abbandona la scena dell'incidente e scende la collina che porta a Los Angeles, stendendosi nel giardino di un appartamento e mettendosi a dormire. Il giorno successivo, si sveglia e vede la proprietaria dell'appartamento, una donna di mezza età dai capelli rossi, che sta per partire.
David Aames è un uomo davvero fortunato. È giovane, bello e ricco, essendo l'erede di un impero editoriale. È abituato ad ottenere ciò che vuole, quando vuole. Finché un giorno incontra Sofia che identifica come la donna dei suoi sogni. Ma ha appena fatto in tempo a comprenderlo che la ragazza scompare. La vita di David non può più essere la stessa. Si metterà a cercarla in modo ossessivo correndo numerosi rischi.
Un fotografo di moda il cui mondo è fatto da passerelle, musica pop, droga e sesso facile trova la propria vita vuota e noiosa. Durante un set fotografico scatta l'istantanea di un omicidio, ma non se ne accorgerà fino a quando non svilupperà la pellicola. A quel punto continuerà a zoomare fino ai più piccoli dettagli per risolvere il caso.