Un giovane gentiluomo conosce una fanciulla verso la quale si sente irresistibilmente attratto. Mentre stanno conversando amabilmente il loro discorso cade sui lupi mannari e sulla strana malattia chiamata licantropia. Una sera il giovane, la fanciulla e una loro amica decidono di recarsi in un campo nomadi per farsi predire il futuro. A un certo punto l'amica scompare e contemporaneamente i due sentono un urlo provenire dal bosco. Un lupo mannaro sta terrorizzando la città...
1905. Thomas Richardson si reca in una lontana isola per salvare la sorella dopo essere stata rapita da una misteriosa setta religiosa che chiede un riscatto per liberarla. Sarà presto chiaro che la setta si pentirà amaramente di aver sfidato Thomas, in grado di scavare nei segreti più profondi e nelle bugie su cui il culto si è basato per anni.
A Brixton, piccola cittadina degli Stati Uniti, la giovane Annie, rimasta vedova con tre figli da mantenere, usa la sua chiaroveggenza, assieme ad una spiccata attenzione per il prossimo, per sopravvivere: legge le carte Zener in cambio di libere donazioni. Tra i suoi clienti ci sono Valerie Barksdale, che viene percossa abitualmente dal marito e Buddy Cole, giovane meccanico con qualcosa da risolvere nel suo passato.
Alla fine del XIX secolo, un brutale barone terriero massacra un clan Rom, scatenando una maledizione sulla sua famiglia e sul suo villaggio. Nei giorni successivi, gli abitanti del paese sono tormentati dagli incubi, il figlio del barone scompare e un ragazzo viene trovato ucciso. La gente del posto sospetta che si tratti di un animale selvatico, ma un patologo in visita avverte di una presenza più sinistra in agguato nei boschi.
La popolazione mondiale è stata colpita da un misterioso flagello e un esercito di zombie spinti da un'insaziabile fame di carne umana sta per prendere il sopravvento. Dopo essere fuggita dalla sua casa nel Winsconsin, Ana Clark si unisce ad un gruppo di sopravvissuti che comprende un agente di polizia, lo stoico Kenneth, il timido e riservato Michael e Andre, un duro abituato a tutto e con la moglie incinta. Il gruppo trova rifugio in un centro commerciale abbandonato che si trasforma in una vera e propria fortezza.
1815, Brigitte e Ginger, attraversando a cavallo le pianure del Canada, si recano presso un accampamento indiano abbandonato, dove un vecchio trasmette loro un messaggio alquanto misterioso: "Dovete uccidere il ragazzo, altrimenti una di voi due sarà costretta ad uccidere l'altra". Proseguendo il loro viaggio, le due sorelle si recano in un villaggio, nel quale gli abitanti , che spesso vengono assaliti da bestie mostruose, vivono nel terrore. Un giorno Ginger viene morsa da un ragazzo che si rivela essere un lupo mannaro, e inizia a subire strane mutazioni.
Brigitte sta cercando di evitare ciò che è capitato a sua sorella Ginger, prima trasformata in lupo mannaro e poi uccisa da Brigitte stessa. Il terribile morbo scorre già nel suo sangue e l'unica speranza di salvezza risiede in un antidoto che tuttavia non fa altro che rallentare gli effetti del morbo. Reclusa in un centro di riabilitazione per tossicodipendenti, Brigitte, in stato confusionale, viene privata dell'antidoto che frena la sua brama di sangue e le impedisce di trasformarsi in un licantropo che istintivamente uccide chiunque sia sulla sua strada. Nel frattempo un lupo mannaro (lo stesso che ha aggredito e trasformato Ginger nel primo film) si aggira nei dintorni dandole la caccia. Stringendo amicizia con un'orfana, soprannominata Ghost, Brigitte riesce a scappare e si rifugia nella vecchia casa di Ghost. Lì tenterà inutilmente di fermare il morbo.
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