Il film segue la storia di Frankie (Patricia Arquette), parrucchiera di Pittsburgh che dopo aver ricevuto in dono dalla madre un rosario incomincia a presentare i segni delle Stigmate di Gesù Cristo, e Padre Andrew Kiernan (Gabriel Byrne) un ex scienziato ora prete gesuita, che come parte della Congregazione per le Cause dei Santi investiga per il Vaticano sulla veridicitá dei vari miracoli che vengono acclamanti in giro per il mondo. Kiernan, al culmine delle indagini, scopre che le stigmate derivano dallo spirito di Padre Paulo Alameida (al quale apparteneva il rosario), che era stato scomunicato per non aver interrotto la traduzione e successivamente rubato i manoscritti di un Vangelo (apocrifo) contenente verità che andavano a minare l´autorità della Chiesa stessa in quanto istituzione.
Per l'ex poliziotto Jericho Cane il suo lavoro a fianco del collega Chicago è una piatta routine fatta di monotoni turni di pattugliamento e di sorveglianza. Un giorno, però, viene trascinato, suo malgrado, in un gioco pericoloso con una donna: Christine, una giovane predestinata e perseguitata da incubi ricorrenti. La donna è l'inconsapevole oggetto del desiderio di un uomo che apparentemente sembra essere una persona normale, ma, in realtà, è la suprema forza del Male e che vorrebbe accoppiarsi con lei per generare l'Anticristo.
La piccola Wen, adottata dalla coppia formata da Eric e Andrew si appresta a una gioiosa vacanza in una baita in mezzo al bosco quando viene avvicinata da un uomo inquietante. In seguito un quartetto di persone irrompe nella baita con la forza e, dopo una breve e inutile colluttazione, immobilizza i due genitori di Wen e comunica loro di essere lì perché guidati da una visione: la loro famiglia è stata scelta per prendere una decisione molto difficile, una decisione dalla quale dipenderanno le sorti del mondo.
Sorella Paxton e sorella Barnes, due giovani missionarie mormoni, bussano alla porta del signor Reed per cercare di covertirlo alla Chiesa di Gesù Cristo dei santi degli ultimi giorni: quello che non sanno è che l'uomo le intrappolerà nella sua labirintica dimora per mettere alla prova la loro fede.
Dave Drayton vive con la moglie e il figlioletto Billy in una casa fuori città. Subito dopo una tempesta particolarmente violenta inizia a diffondersi una nebbia che non sembra avere ragioni meteorologiche. Insieme al vicino di casa Brent Norton (col quale non ha buoni rapporti) e a Billy Dave si dirige con il suo fuoristrada verso il supermercato locale. Lungo il percorso incontrano mezzi militari che si dirigono verso la nebbia. Brent fa allora riferimento a un misterioso Progetto. Ben presto tutti gli occupanti del supermercato si troveranno avvolti dalla nebbia all'interno della quale si muovono creature mostruose. L'incubo ha inizio.
Il primo incontro tra Satana e il giovane prete Lankester Merrin che ritrova la fede. La storia è ambientata anni prima della lotta tra padre Merrin e il demone mitologico assiro Pazuzu per salvare l'anima della piccola Regan MacNeil da quest'ultimo. Padre Lankester Merrin è in viaggio in Turkana, località della Kenya nell'Africa Orientale, intenzionato a ritrovare la fede perduta dopo le brutalità subite durante Seconda guerra mondiale in un Campo di Concentramento dei Paesi Bassi. In tale continente si unisce ad un gruppo di archeologi che hanno ritrovato un'antica chiesa sepolta da secoli. Aperta questa rovina viene però liberato il demonio vero e proprio, ovvero Lucifero.
L'archeologo Frank scopre, in una caverna sulle pendici di un vulcano, un crocifisso di datazione anteriore alla scoperta dell'America. Avvenuta la scoperta il vulcano inizia ad eruttare e lui e la sua ex moglie devono fuggire. Al contempo l'infermiera californiana Susan, con forti dubbi sulla fede, va a prendere la madre perché scosse telluriche fanno prevedere il peggio. Entrambe si dirigono verso un tempio Maya che Susan vedeva insieme all'immagine di un crocifisso già da bambina. Sarah è una volontaria che opera in America Latina. Con l'aiuto di uno sconosciuto tenterà di portare l'unica sopravvissuta di un villaggio (incinta) al tempio Maya
Cara (Julianne Moore) è una psichiatra forense che scopre che un suo paziente, Jonathan Rhys Meyers, è affetto da problemi di personalità multipla. Il fatto inquietante è che tutte le personalità dell'uomo sembrano essere state vittime di brutali assassinii. Fenomeno soprannaturale? Allucinazioni? Cara dovrà scoprirlo velocemente, prima che il suo tempo finisca.
Padre Gabriele Amorth è stato a lungo - dal 1986 fino alla morte, avvenuta nel 2016 a 91 anni - esorcista della diocesi di Roma, avendo praticato più di 100mila rituali di purificazione dal maligno nel corso della sua vita. Questa è la storia della sua lotta contro Satana.
Il giovane Michael Kovak aiuta il padre nell’impresa funebre di famiglia. Per fuggire Michael entra in seminario, pur senza una vera vocazione. Dopo quattro anni, alla vigilia dell’ordinazione, Michael vorrebbe lasciare: sente che la sua fede non è solida. Scrive un’e-mail, ma prima di spedirla qualcosa lo scuote: una ragazza, vittima morente di un incidente stradale, gli chiede la benedizione e lui gliela impartisce. Michael riceve una proposta: partecipare a un corso di esorcismo a Roma nell’ambito di un programma del Vaticano. Michael accetta, anche per la prospettiva di passare due mesi a Roma, presentata come una città ancor più caotica di quanto non sia, per enfatizzare il contrasto con la quiete dei palazzi vaticani. L’approccio con il corso non è dei migliori: Michael non crede alla realtà degli esorcismi. Padre Xavier, che tiene il corso, lo indirizza allora all’esperto esorcista Padre Lucas. E con Padre Lucas, Michael comincia a dover rivedere le proprie convinzioni.
In un futuro distopico, il Vaticano ha scoperto come resuscitare le persone. Un prete incappa in una cospirazione che si nasconde dietro alle resurrezioni, probabilmente collegate a una serie di omicidi.
Alex Bernier, un giovane sacerdote newyorkese appartenente ad un antico ordine ai margini della Chiesa e quasi estinto (i Carolingi), si reca a Roma per indagare sulla misteriosa morte del suo mentore padre Dominic. Indagando assieme a Thomas Garrett (anche lui appartenente all'ordine di Alex), scopre la verità: padre Dominic è stato assassinato e l'omicida è William Eden, un "divoratore di peccati", oscuro personaggio espulso dai Carolingi, il quale, con un particolare rituale assicura, dietro lauto compenso, la purificazione dai peccati, anche i più nefandi, ai morenti che non intendono pentirsi.
Il dottor Seth Ember è un "incarnato" e come tale ha la rara capacità di scavare nelle menti delle persone possedute per esorcizzarle. Quando il Vaticano lo arruola per lo spinoso caso di un ragazzo particolarmente tormentato, Ember è scioccato dallo scoprire che nel giovane alberga lo stesso spirito maligno che anni prima ha provocato la morte di sua moglie e di suo figlio. Con la vita del ragazzo nelle sue mani e la sua redenzione in gioco, Ember cercherà un modo per distruggere il demone prima che questi possa ucciderlo e scatenare il terrore nel mondo.