Meredith Grey è una giovane ragazza di Boston che, dopo la laurea in medicina, riesce ad entrare nel gruppo di tirocinanti di chirurgia del Seattle Grace Hospital. Si trasferisce così a Seattle, nella vecchia casa appartenuta alla madre. Qui si ritrova a condividere questa nuova esperienza insieme ad un gruppo di giovani coetanei, tutti alle prese con i più svariati problemi. Meredith è figlia di Ellis Grey, una famosa dottoressa specialista in chirurgia generale, e sente molto il peso del suo cognome. La sera prima di iniziare il tirocinio, Meredith incontra in un pub Derek, un affascinante uomo con cui passa la notte; solo il giorno dopo scopre che in realtà lui è Derek Shepherd, neurochirurgo dell'ospedale, nonché suo supervisore. Meredith deve così districarsi tra lo studio e il lavoro per poter diventare un chirurgo, e i sentimenti che prova per Derek.
Dopo sei lunghi mesi, il Grey Sloan Memorial ha ripristinato il suo programma di specializzazione. È stato reclutato un gruppo di giovani specializzandi talentuosi e pieni di voglia di fare, mentre i chirurghi in servizio si adoperano per riportare il programma al suo antico splendore. Meredith, ancora in carica come primario ad interim, vede Nick per la prima volta da quando ha rifiutato la sua offerta di trasferirsi in Minnesota. Nel frattempo, la Bailey dice a Richard di non essere pronta a tornare al lavoro; Levi trova il coraggio di dare una notizia deludente a Jo e la situazione diventa imbarazzante quando Link si rende conto di aver già incontrato uno degli specializzandi. Con l'aiuto di Amelia e Maggie, i nuovi medici sono alle prese con il loro primo giorno di lavoro, occupandosi delle ferite causate da un recente tornado.
I chirurghi e gli specializzandi lavorano insieme per risolvere un mistero medico quando un ragazzo universitario arriva con quella che all'inizio sembra un'intossicazione alimentare, ma che ha complicazioni sempre più gravi. Nel frattempo, Jo trascorre il suo giorno libero con la Bailey.
Bailey recluta gli specializzandi per creare una serie di video sui social media che informino gli adolescenti sulla sicurezza sessuale. I video, girati al Grey Sloan di fronte a un gruppo di liceali, sono molto interessanti perché una studentessa ha delle complicazioni mediche durante la sua visita. Altrove, Meredith e Maggie scoprono qualcosa di nuovo su Zola.
È la notte di Halloween al Grey Sloan Memorial. Meredith e Nick cercano di passare un po' di tempo da soli, Levi è stressato per il troppo lavoro e Winston e Owen fanno esercitare gli specializzandi su un vero cadavere.
La Bailey e Addison fanno un viaggio in macchina per fare volontariato in un centro di pianificazione familiare, ma la gravidanza extrauterina di una paziente porta a delle complicazioni. Altrove, gli specializzandi giocano a fare i detective sulla relazione tra Lucas e Amelia e Meredith raggiunge Jackson durante un viaggio a Boston.
Sulla scia di notizie che cambiano la vita, un temporale si abbatte sul Grey Sloan. I chirurghi e gli specializzandi lavorano insieme per salvare un giornalista ferito e la famiglia colpita dalla tempesta. Nel frattempo, un'amata scrittrice si sottopone a un intervento chirurgico rischioso e sorgono complicazioni dovute alla tempesta.
È l'ultimo giorno di Meredith al Grey Sloan Memorial e i medici organizzano una sorpresa d'addio, mentre Nick si confronta con lei sul futuro della loro relazione. Altrove, gli specializzandi fanno a gara per assistere alla rivoluzionaria procedura di trapianto parziale di cuore di Maggie e Winston, mentre Richard pone a Teddy una domanda importante.
Teddy prende una decisione difficile. Nel frattempo, Maggie e Winston non si parlano e Link si appoggia a Jo per avere un sostegno emotivo mentre prepara un intervento su un noto atleta. Simone e Lucas sono sorpresi da un'improbabile visita.
Simone deve prendere una decisione che le cambierà la vita al ritorno di una persona del suo passato. Blue segue Maggie in una procedura rischiosa, mentre Jo e Link si occupano di una donna incinta. Nella casa degli specializzandi, Lucas e Mika organizzano una festa piena di sorprese.
Catherine torna al Grey Sloan per un caso chirurgico che rende Lucas e Blue nervosi. Amelia cura un possibile paziente malato di cancro con una famiglia un po' troppo solidale. Owen prende in mano il suo futuro medico, con grande sorpresa di Teddy.
Addison fa un'apparizione speciale al Grey Sloan per dare il benvenuto ai nuovi tirocinanti ginecologi della Bailey. Il trapianto di polmoni di Maggie viene ostacolato e Nick lega con Lucas, prima che la giornata prenda una piega sconvolgente.
Subito dopo gli eventi scioccanti alla clinica, l'ospedale viene messo in isolamento e i medici del Grey Sloan si dividono per salvare più vite; Maggie finisce nei guai con Winston; la compagna di stanza di Jules fa un'apparizione a sorpresa.
Un torero si presenta al Grey Sloan con gravi ferite, costringendo Maggie, Amelia, Owen e Blue a esaminare i propri pregiudizi. Altrove, Simone non riesce a trovare nessuno che le faccia da damigella d'onore e Mika prende misure drastiche per pagare il suo debito studentesco.
È l'ultimo giorno di Maggie. Il rapporto tra Amelia e Kai viene messo alla prova e Ben si preoccupa quando la diffamazione della Bailey si intensifica.
Amelia sfoga i suoi problemi personali sui colleghi di lavoro e le minacce contro la Bailey raggiungono un livello terrificante. Lucas e Jules prendono una decisione rischiosa su un paziente e Mika lotta contro l'esaurimento nervoso.
Teddy convoca una riunione d'emergenza per discutere del programma di specializzazione. Link lotta con i propri dubbi mentre si prepara per un intervento chirurgico di grande portata, e Nick condivide con un Lucas in difficoltà alcune indicazioni di cui ha bisogno.
Richard e Teddy fanno un annuncio emozionante. Jules e Blue si scontrano sulle cure di Maxine, mentre Lucas aiuta un artista a decidere su un intervento rischioso. Jo e Mika si occupano di Sam, mentre Simone deve prendere una decisione che le cambierà la vita.
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