Pietro Zinni e la sua banda avevano avuto un'idea geniale: creare la prima droga "legale". Finito in galera, Zenni si vede contattato da un ispettore di polizia che gli chiede di ricostituire la sua banda e di creare una task force che fermi il dilagare delle smart drugs. Per riuscire nella missione e riavere la fedina penale pulita avrà però bisogno di nuove reclute.
Il cattivo Vincent Ludwig organizza un attentato contro la Regina Elisabetta, in visita in città. L'imbranato tenente di polizia Frank Drebin sospetta fin dall'inizio che ci sia qualcosa di losco in quel Ludwig e, avendo capito cosa sta tramando, cerca di mettergli i bastoni fra le ruote e salvare la regina.
1979. Jimmy Carter sciocca la nazione con il suo discorso sulla "crisi di fiducia", mentre il popolo si prepara a votare Reagan. Barry Seal, pilota di aerei di linea che arrotonda con il contrabbando, viene contattato dalla CIA per spiare le attività dei guerriglieri sandinisti in Nicaragua. Sarà l'inizio di una serie di opportunità, sempre meno lecite e sempre più rischiose. La storia di Hollywood è piena di autori che hanno scelto di divenire lavoratori su commissione, sviluppando un mimetismo esemplare e prestandosi ai progetti più disparati. Quello di Doug Liman sembrava uno di questi casi, ma in Barry Seal qualche traccia dello spirito che infondeva Swingers, delizioso debutto scritto da Jon Favreau, è possibile ritrovarla.
Pietro Zinni è in carcere e con lui tutta la banda. Ma non possono rimanerci a lungo perché in giro c’è Walter Mercurio che è pronto a fare una strage e solo le migliori menti in circolazione possono fermarlo. Ma chi è Walter Mercurio? Cosa nasconde? Qual è il suo piano? La Banda si riunisce per l’ultima volta per affrontare il cattivo più cattivo di sempre. Ma non possono farcela da soli, stavolta avranno bisogno dell’aiuto del nemico storico, Murena. Con lui dovranno evadere da Rebibbia per anticipare le mosse di Mercurio, cercando di capire come neutralizzare l’attacco che sta mettendo in piedi, un evento a cui parteciperanno centinaia di persone.
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