Gregory House è un medico burbero, di un'onestà quasi brutale, scorbutico nei confronti dei pazienti con i quali, se potesse, eviterebbe persino di parlare. Afflitto da dolori cronici a una gamba, è costretto a camminare aiutandosi con un bastone.
House è impegnato in una battaglia di volontà e arguzie contro il dottore incaricato del suo programma di disintossicazione. Ma quando comincia a perdere punti, House non esita a ricorrere al ricatto pur di ritornare in testa.
House ritorna al Princeton Plainsboro, annunciando a tutti che ci saranno grossi cambiamenti nella sua vita. Nel frattempo il suo team non riesce a trovare la diagnosi per un paziente che è ossessionato a tal punto con la sua malattia da 'postare' tutti i suoi sintomi su internet.
La squadra di House è alle prese con un uomo politico Africano che si è improvvisamente ammalato, ma il fatto che il paziente sia stato accusato di crimini contro l'umanità nel suo Paese, fa tentennare la determinazione dello staff.
Un ricco uomo d'affari porta suo figlio, che ha problemi allo stomaco, al Princeton Plainsboro. L'uomo è convinto che i dolori di suo figlio siano dovuti al suo successo e opulenza.
Un paziente terminale insiste che la sua malattia è la stessa che ha ucciso suo padre e uso nonno all'età di quarant'anni. Intanto, nel tentativo di sfuggire agli studenti, House scopre di avere un problema all'udito.
House, Cuddy e Wilson si recano a una conferenza dove incontrano una vecchia conoscenza. Intanto la squadra si occupa di una ragazza i cui arti si sono gonfiati ma che rifiuta di raccontare cosa le è successo.
Cuddy è presa dai suoi problemi personali, mentre House ottiene finalmente il permesso di tornare a lavorare e si occupa di una porno star che ha un problema agli occhi.
E' il Giorno del Ringraziamento e la squadra scopre che hanno ben poco di che ringraziare per quanto riguarda le loro vite private. Nel frattempo House si occupa della malattia di un brillante fisico che ha mandato all'aria il suo talento per lavorare come fattorino.
Wilson insiste nel voler occuparsi del caso di un amico, un ex paziente di nome Tucker che sta soffrendo per una paralisi al braccio destro. Purtroppo scopre presto che non riesce ad essere obiettivo per via del suo coinvolgimento personale. Intanto la Cuddy cerca di comprare una nuova casa.
Uno spacciatore di droga si sente male durante una vendita ma rifiuta di dare informazioni personale alla squadra di House perchè potrebbero incriminarlo. Intanto i ragazzi stanno organizzando uno scherzo ai danni di Foreman, mentre House e Wilson corteggiano la nuova vicina, Nora.
House decide di occuparsi del caso di una dirigente d'azienda basandosi sul suo aspetto e anche gli altri membri maschili della squadra mostrano la stessa dedizione per la bellissima malata. Soltanto Tredici riesce a mantenersi obiettiva e a cercare la causa dei suoi problemi. Intanto House cerca di rimediare a un torto che ha fatto a un suo collega durante il college.
Il team è in disaccordo su come curare un giocatore di football professionista che vuole essere in forma per le audizioni della major League. Intanto il fratello di Foreman, Marcus, arriva in visita in città.
Il team si sta occupando del caso di una famosa 'blogger' ma il suo continuo essere on line e la sua scarsa collaborazione rendono difficile formulare una diagnosi. Intanto House e Wilson scoprono dei segreti l'uno dell'altra e Chase viene convinto ad uscire per un appuntamento.
La squadra di House cerca di trovare la diagnosi giusta per un ragazzo che soffre di blackouts e di allucinazioni. Wilson sta arredando il suo nuovo appartamento, mentre Taub si lascia distrarre dai problemi personali mentre si trova a lavoro.
Il Princeton-Plainsboro viene sigillato quando un neonato scompare dalla nursery. House rimane intrappolato con un paziente molto curioso, Foreman e Taub rimangono chiusi nell'archivio, Wilson e Tredici giocano a verità o sfida mentre Chase è rimasto bloccato con una faccia familiare...
Sir William, che vive isolato con una comunità di persone in un'atmosfera medievale, si ammala gravemente e la squadra deve fare una ricognizione sul posto per controllare che non ci siano fattori ambientali a rischio. Wilson, nel frattempo, cerca di riconciliarsi con una delle sue ex mogli.
Il team si occupa del caso di una donna sposata che però ha con il marito un rapporto 'aperto' e si sente male proprio mentre si trova con un amante. Intanto House cerca di capire se Sam è la donna che fa per Wilson oppure no.
La squadra cerca di trovare una diagnosi per il fidanzato di una donna che durante le 'indagini' mediche scopre dei segreti sul suo uomo. House decide di trascorrere del tempo libero con Chase e Foreman a base di musica.
House racconta al dottor Nolan di un caso di una donna che soffriva di amnesia e di una malattia non diagnosticata e di come ha dovuto risolvere entrambi i misteri per curarla.
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