Soare is a musician with too little inspiration and too many neurons baked from smoking weed. One day, he decides that his life has become too chaotic, so he begins writing a guide for surviving the moments when his reality stops making sense. Passing various surreal episodes, Soare hopes to regain his inspiration.
Storia di quattro amici scombinati e gran consumatori di "fumo". Uno di loro ammazza un cavallo della polizia dandogli da mangiare panini dei fast food. Per toglierlo di prigione pagando la cauzione gli altri tre cominciano a spacciare marijuana.
Dopo una notte di follie, Jesse e Chester non riescono a ricordare niente, compreso dove hanno lasciato la loro macchina nella quale hanno dimenticato i regali per l'anniversario delle loro ragazze, gemelle tra loro, Wilma e Wanda. Vengono intercettati da diversi gruppi di persone: uno composto da ragazze bellissime (le cosiddette "strafighe") che promettono loro "piacere orale", uno da due alieni con sembianze di uomini nordici con tendenze omosessuali e un altro gruppo di sfigati esaltati guidati da un certo Zurlì che vogliono andare nello spazio; tutti chiedono ai ragazzi il fantomatico "trasfonditore del continuum", che servirebbe a evitare la distruzione dell'universo. Jesse e Chester affronteranno così tante avventure per scoprire chi realmente dei tre gruppi vuole distruggere il pianeta, ma soprattutto dove è la loro macchina.
Dale Denton è un impiegato del tribunale che frequenta spesso uno spacciatore di nome Saul Silver per procurarsi marijuana. Saul ha a disposizione il meglio in materia e un giorno gli offre l'erba più esclusiva sul mercato: la Pineapple Express. E' così speciale che fumarla può far sentire in colpa come nell'uccidere un unicorno. Purtroppo però Dale assiste a un omicidio commesso da una poliziotta corrotta e dal signore dello spaccio di droga locale a cui stava per consegnare un mandato di comparizione. Dale, in preda al panico lascia il joint che stava fumando sul posto e diviene così oggetto delle attenzioni di chi non desidera avere testimoni. Anche Saul viene coinvolto, in quanto in grado di portare gli assassini sulle sue tracce. I due sono così costretti a fuggire per evitare il peggio.
Buttato in mezzo alla strada dai suoi coinquilini, un non più giovane addetto ai test per videogames è costretto ad andare a vivere con la nonna e le sue amiche.
Harold e Kumar decidono di partire per Amsterdam ma durante il volo una donna scambia Kumar per un terrorista a causa del suo aspetto mediorientale così che l’aereo viene fatto ritornare indietro e i due immediatamente arrestati e imprigionati nel campo di detenzione di Guantanamo Bay a Cuba. Appena un'ora dopo i due riescono a fuggire e raggiunti gli Stati Uniti si mettono in viaggio per il Texas nella speranza che Colton, il nuovo fidanzato di Vanessa (l’ex ragazza di Kumar) possa aiutarli a rimettere le cose a posto grazie alle sue amicizie con la Casa Bianca. Harold e Kumar, braccati e ricercati dalle autorità di tutto il Paese intraprendono così un altro sconsiderato viaggio durante il quale rincontrano ancora una volta Neil Patrick Harris che offrendogli un passaggio in auto li trascina in altre disavventure sulla strada per il Texas.
Joe e Jerry, due musicisti assistono per errore al massacro del giorno di San Valentino, a Chicago, nel 1929 e sono costretti a scappare. Per nascondersi si inseriscono un una piccola orchestra tutta femminile, fingendosi donne. Ma per per "Josephine" e "Daphne" sarà l'inizio di una lunga serie di equivoci...
La star del rock Dewey Finn, dopo una carriera fatta di alti e bassi, viene fatto fuori dalla sua band ed è costretto ad affrontare una marea di debiti e una grave depressione. Quasi per caso si ritrova quindi a fare da insegnante di musica in una scuola.
A Beecham House, una casa di riposo per cantanti lirici e musicisti immersa nella campagna inglese, si prepara come ogni anno il grande spettacolo per l'anniversario della nascita di Giuseppe Verdi. Tutti gli artisti residenti tornano sulla scena per raccogliere fondi per mantenere Beecham e, tra gorgheggi e capricci, rinascono ansie da prima donna, rivalità tra istrioni e isterismi.
Jack Malik vorrebbe trovare il successo come cantautore nella sua piccola città sulla costa ma i suoi sogni di fama sembrano svanire lentamente, nonostante l'appoggio e il sostegno della migliore amica Ellie. Dopo uno strano incidente d'autobus durante un misterioso blackout globale, jack si risveglia e scopre che i Beatles non sono mai esistiti. Decidendo di suonare le loro canzoni in un mondo che non le ha mai ascoltate (e con l'aiuto di Debra, agente dalla tempra di ferro), Jack trova il successo ma rischia di perdere per sempre Ellie, l'unica persona che ha sempre creduto in lui.