Machete è reclutato dal governo degli Stati Uniti per una missione considerata impossibile per qualunque altro essere umano. Deve recarsi verso il Messico e fare fuori Mendez il Pazzo (Demián Bichir), un boss del cartello che minaccia di sparare un missile letale contro gli Stati Uniti. Dopo aver scoperto che i missili sono controllati a distanza con un meccanismo frutto della mente contorta di Luther Voz (Mel Gibson), un eccentrico miliardario commerciante d'armi con manie deliranti di potere, Machete cercherà di fermare in tempo un piano atto a creare l'anarchia globale.
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