La trama dell'opera è basata sulla lotta tra una speciale unità di polizia e una potente banda che controlla il traffico di stupefacenti. La particolarità e l'innovazione della serie sta, oltre che nell'accurato realismo dei personaggi, siano essi poliziotti o membri delle gang, nel narrare passo dopo passo l'indagine di polizia, dalla nascita all'evolversi fino alla conclusione.
Mentre Carcetti è costretto a fare un accordo con il senatore Davis, per McNulty e Bunk ci sono guai in vista rispetto alla storia del fantomatico serial killer.
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