Pasadena, California. Quattro giovani scienziati di diversi campi – il fisico sperimentale Leonard Hofstadter, il fisico teorico Sheldon Cooper, l'astrofisico Rajesh Koothrappali e l'ingegnere aerospaziale Howard Wolowitz – lavorano insieme al California Institute of Technology. Questi fanno amicizia con Penny, una bella ragazza di provincia col sogno di diventare attrice, venuta a vivere nell'appartamento di fronte a quello condiviso da Leonard e Sheldon.
Il gruppo di amici è continuamente esasperato dagli inverventi puntigliosi e spesso fuori luogo degli "Shamy", ma è proprio il carattere troppo simile e competitivo dei due scienziati a portarli alla rottura del loro rapporto. Nonostante Sheldon inizialmente non sembri accusare il colpo, la mancanza di quest'ultima lo spinge a sostituire la ragazza con un gatto, il Dott. Robert Hoppenheimer.
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