Pasadena, California. Quattro giovani scienziati di diversi campi – il fisico sperimentale Leonard Hofstadter, il fisico teorico Sheldon Cooper, l'astrofisico Rajesh Koothrappali e l'ingegnere aerospaziale Howard Wolowitz – lavorano insieme al California Institute of Technology. Questi fanno amicizia con Penny, una bella ragazza di provincia col sogno di diventare attrice, venuta a vivere nell'appartamento di fronte a quello condiviso da Leonard e Sheldon.
Amy e Sheldon conducono insieme un esperimento basato sulla combinazione di alcune loro cellule e, notando i risultati eccellenti che ne derivano, quest'ultimo tenta di convincere la fidanzata a fare un figlio, ma inutilmente. Nel frattempo, Raj si invaghisce di Issabella, la donna delle pulizie che lavora nel suo osservatorio, e la convince a cenare insieme; quando però la donna scopre che ai suoi amici ha detto che era un'astronoma fa per andarsene, ma il ragazzo riesce a farsi perdonare e ad ottenere un vero appuntamento.
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