Pasadena, California. Quattro giovani scienziati di diversi campi – il fisico sperimentale Leonard Hofstadter, il fisico teorico Sheldon Cooper, l'astrofisico Rajesh Koothrappali e l'ingegnere aerospaziale Howard Wolowitz – lavorano insieme al California Institute of Technology. Questi fanno amicizia con Penny, una bella ragazza di provincia col sogno di diventare attrice, venuta a vivere nell'appartamento di fronte a quello condiviso da Leonard e Sheldon.
Amy deve lasciare casa sua per circa cinque settimane a causa di un problema alle tubature e così chiede a Sheldon di provare a vivere insieme nell'appartamento di Penny, che si trasferisce da Leonard; i due passeranno una nottata turbolenta ma alla fine si riappacificano. Nel frattempo Raj scopre il sesso del bambino di Howard e Bernadette ma questi, dopo varie telefonate a vuoto, decidono di non volerlo scoprire.