Pasadena, California. Quattro giovani scienziati di diversi campi – il fisico sperimentale Leonard Hofstadter, il fisico teorico Sheldon Cooper, l'astrofisico Rajesh Koothrappali e l'ingegnere aerospaziale Howard Wolowitz – lavorano insieme al California Institute of Technology. Questi fanno amicizia con Penny, una bella ragazza di provincia col sogno di diventare attrice, venuta a vivere nell'appartamento di fronte a quello condiviso da Leonard e Sheldon.
Amy si trova già a Princeton, per cui Sheldon è tornato nuovamente nella vita di Leonard, che deve accompagnarlo come era abituato a fare in passato. La routine è rotta dal ritorno di Ramona Nowitzki per un post dottorato alla Caltech, dove era già stata quando era una studentessa passando la maggior parte del tempo con Sheldon, a cui si appiccica subito. Tutto il gruppo è preoccupato perché ritiene che Ramona sia interessata al ragazzo in una maniera che va oltre l'amicizia, ma lui non la pensa in questo modo; quando però ne parla con la ragazza, lei lo bacia. Sheldon, turbato, se ne va dal suo ufficio e prende il primo aereo per andare da Amy, che, aprendo la porta della sua stanza, lo trova inginocchiato intento a chiederla in sposa.
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