Pasadena, California. Quattro giovani scienziati di diversi campi – il fisico sperimentale Leonard Hofstadter, il fisico teorico Sheldon Cooper, l'astrofisico Rajesh Koothrappali e l'ingegnere aerospaziale Howard Wolowitz – lavorano insieme al California Institute of Technology. Questi fanno amicizia con Penny, una bella ragazza di provincia col sogno di diventare attrice, venuta a vivere nell'appartamento di fronte a quello condiviso da Leonard e Sheldon.
Sheldon e Amy conducono un esperimento per trovare un possibile collegamento tra fisica e biologia, ma, temendo che la cosa possa influire sulla loro relazione, decidono di darsi delle regole, però finiranno per fare progressi solo offendendosi ed arrabbiandosi. Nel frattempo Leonard, sentendosi ignorato per via della troppa amicizia tra Raj e Penny, si sfoga con Howard e Bernadette e viene da loro convinto a confrontarsi con i due, che, parlando in sua vece, lo ignorano nuovamente, ma gli fanno capire che semplicemente si sente troppo insicuro.
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