Pasadena, California. Quattro giovani scienziati di diversi campi – il fisico sperimentale Leonard Hofstadter, il fisico teorico Sheldon Cooper, l'astrofisico Rajesh Koothrappali e l'ingegnere aerospaziale Howard Wolowitz – lavorano insieme al California Institute of Technology. Questi fanno amicizia con Penny, una bella ragazza di provincia col sogno di diventare attrice, venuta a vivere nell'appartamento di fronte a quello condiviso da Leonard e Sheldon.
Un'amica di Penny, molto libera sessualmente, arriva in città e si fa ospitare dalla ragazza. Howard intraprende subito una relazione con lei e questo turba gli equilibri e le dinamiche all'interno del gruppo di amici che si vedono costretti a chiedere a Penny di essere il quarto elemento del team durante le serate dedicate al videogioco Halo 3.
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