Pasadena, California. Quattro giovani scienziati di diversi campi – il fisico sperimentale Leonard Hofstadter, il fisico teorico Sheldon Cooper, l'astrofisico Rajesh Koothrappali e l'ingegnere aerospaziale Howard Wolowitz – lavorano insieme al California Institute of Technology. Questi fanno amicizia con Penny, una bella ragazza di provincia col sogno di diventare attrice, venuta a vivere nell'appartamento di fronte a quello condiviso da Leonard e Sheldon.
Mentre sono a cena nel locale dove lavora Penny, Leonard e Sheldon incontrano la loro collega Leslie che chiede a Leonard se è intenzionato a far parte di un quartetto d'archi. Lo scienziato accetta e dopo una prova nel salotto di casa, Leslie gli fa chiaramente capire di essere disposta ad andare a letto con lui. Sheldon, rientrato in casa, trova una cravatta appesa alla maniglia della porta della camera di Leonard ed indeciso sul significato del segnale decide di chiedere consiglio a Penny.
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