Pasadena, California. Quattro giovani scienziati di diversi campi – il fisico sperimentale Leonard Hofstadter, il fisico teorico Sheldon Cooper, l'astrofisico Rajesh Koothrappali e l'ingegnere aerospaziale Howard Wolowitz – lavorano insieme al California Institute of Technology. Questi fanno amicizia con Penny, una bella ragazza di provincia col sogno di diventare attrice, venuta a vivere nell'appartamento di fronte a quello condiviso da Leonard e Sheldon.
Nel laboratorio universitario arriva un nuovo dirigente che Sheldon considera assolutamente incompetente. Questa convinzione, esternata in pubblico, porta al licenziamento del geniale fisico che si rinchiude in casa in preda alla depressione. L'impossibile carattere di Sheldon metterà a dura prova la convivenza con Leonard che si vede costretto a chiedere l'intervento di Mary Cooper, madre di Sheldon, per convinecere lo scienziato a chiedere scusa al suo superiore così da riottenere il proprio incarico.
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