Pasadena, California. Quattro giovani scienziati di diversi campi – il fisico sperimentale Leonard Hofstadter, il fisico teorico Sheldon Cooper, l'astrofisico Rajesh Koothrappali e l'ingegnere aerospaziale Howard Wolowitz – lavorano insieme al California Institute of Technology. Questi fanno amicizia con Penny, una bella ragazza di provincia col sogno di diventare attrice, venuta a vivere nell'appartamento di fronte a quello condiviso da Leonard e Sheldon.
Arriva in città la sorella gemella di Sheldon, sicuramente non geniale come il fratello, ma dotata di una bellezza fuori dal comune e tra Leonard, Howard e Rajesh si scatena subito la competizione feroce per attirare l'attenzione della ragazza. Per eliminare la concorrenza, Leonard convince Sheldon ad occuparsi in prima persona della scelta del compagno adeguato alle potenzialità della sorella, così da salvaguardare il patrimonio genetico di famiglia.
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