Pasadena, California. Quattro giovani scienziati di diversi campi – il fisico sperimentale Leonard Hofstadter, il fisico teorico Sheldon Cooper, l'astrofisico Rajesh Koothrappali e l'ingegnere aerospaziale Howard Wolowitz – lavorano insieme al California Institute of Technology. Questi fanno amicizia con Penny, una bella ragazza di provincia col sogno di diventare attrice, venuta a vivere nell'appartamento di fronte a quello condiviso da Leonard e Sheldon.
Leonard e Sheldon, due ricercatori di un istituto di fisica universitario dall'elevato QI, fanno conoscenza di Penny, la loro nuova vicina di casa che ha appena traslocato. Gentile e molto carina, la ragazza conquista subito il cuore di Leonard che è subito disposto a tutto pur di renderle meno faticoso il primo giorno nel nuovo appartamento nonostante lo scetticismo di Sheldon e degli altri due loro amici ricercatori Howard e Rajesh, tutti convinti che un nerd mai e poi mai potrà avere una relazione sentimentale con una ragazza come Penny.
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