Condannato a morte per l'omicidio di un potente uomo di Washington, Lincoln Burrows si dice vittima di un complotto. L'unico a credere in lui è il fratello Michael Scofield, ingegnere edile, che ha architettato un piano per farlo evadere, ma per metterlo in pratica deve farsi rinchiudere nello stesso carcere. Da qui inizia una lunga, rocambolesca fuga per la libertà per Michael, suo fratello e gli altri che si uniranno a loro.
Bellick e Geary mandano fuori strada l'automobile di Michael, Lincoln e Nika e li costringono a seguirli per recuperare i soldi di Westmoreland. Lincoln però danneggia la ruota dell'automobile dei due ex-agenti del Fox River così sono costretti a fermarsi in un vecchio deposito in attesa di sostituirla. Kellerman riesce ad avvicinarsi a Sara durante le sedute di gruppo e diventa suo amico. Abruzzi incontra sua moglie Sylvia. La donna si offende quando John le racconta che vuole vendicarsi di Fibonacci prima di lasciare gli Stati Uniti e ricominciare una nuova vita con la sua famiglia in Sardegna. Tweener continua il suo viaggio in automobile verso lo Utah assieme a Debra Jean; Lo strano comportamento del ragazzo la insospettisce e la ragazza sembra mettersi in contatto con le autorità. T-Bag invece è costretto a lasciare la sua automobile ma riceve inaspettatamente un passaggio da un uomo colpito dalla sua storia, inventata, di reduce di guerra; L'uomo, Jerry, è accompagnato da Danielle, la sua graziosa figlia quattordicenne, che T-Bag cerca di avvicinare non appena rimane solo con lei. Danielle scappa dal padre e segue una lite tra i due uomini al termine della quale T-Bag avrà la meglio rubando l'auto. Mahone lavora su alcuni dati recuperati dal vecchio hard disk di Michael e attraverso questi riesce a trovare il punto debole di Abruzzi: Fibonacci. I sospetti di Tweener si rivelano errati e Debra Jean confessa al ragazzo di essere innamorata di lui e che le sue telefonate erano con il padre molto protettivo. Il viaggio e le telefonate di Mahone riguardanti un albergo si rivelano quindi non riferite alla ricerca del ragazzo ma dell'evaso ex-boss mafioso; Dopo aver fatto sapere, attraverso una soffiata, ad Abruzzi che Fibonacci è a New York e sta alloggiando presso un motel della città, lo circonda con i suoi uomini e gli chiede di consegnarsi inginocchiandosi e posando la pistola. John si rifiuta e tenta anzi di fare fuoco su Mahone. I federali rispondono uccidendolo con una raffica di colpi. Nika, dopo aver tentato solo apparentemente di allearsi con Bellick, aiuta Michael e Lincoln a scappare, salvo poi fermarli e minacciarli di consegnarli alle autorità per incassare i soldi della taglia, come vendetta per l'amore non ricambiato di Michael. Lincoln però ha tenuto con sé il caricatore della pistola così i due fratelli possono proseguire il loro viaggio verso lo Utah. Michael intanto viene a sapere da Bellick ciò che è successo a Sara e la chiama immediatamente per scusarsi di tutto, dirle che ciò che c'era tra loro era reale e che è già in suo possesso qualcosa in grado di proteggerla. Kellerman ascolta la conversazione. Mahone riceve i resoconti delle analisi effettuate sui corpi trovati nell'auto di Michael e Lincoln, scoprendo, senza sorpresa, che si trattava di semplici corpi di maiali; L'uomo inizia a paragonare Michael ad Oscar Shales, un misterioso individuo che sembrerebbe essere riuscito a sfuggirgli tempo prima.