Meredith Grey è una giovane ragazza di Boston che, dopo la laurea in medicina, riesce ad entrare nel gruppo di tirocinanti di chirurgia del Seattle Grace Hospital. Si trasferisce così a Seattle, nella vecchia casa appartenuta alla madre. Qui si ritrova a condividere questa nuova esperienza insieme ad un gruppo di giovani coetanei, tutti alle prese con i più svariati problemi. Meredith è figlia di Ellis Grey, una famosa dottoressa specialista in chirurgia generale, e sente molto il peso del suo cognome. La sera prima di iniziare il tirocinio, Meredith incontra in un pub Derek, un affascinante uomo con cui passa la notte; solo il giorno dopo scopre che in realtà lui è Derek Shepherd, neurochirurgo dell'ospedale, nonché suo supervisore. Meredith deve così districarsi tra lo studio e il lavoro per poter diventare un chirurgo, e i sentimenti che prova per Derek.
I dottori del Seattle Grace stanno affrontando le conseguenze della catastrofe aerea che li ha coinvolti. Oltre che con le perdite, ognuno deve fare i conti con i propri fantasmi e traumi.
In questo episodio abbiamo dei flashback che illustrano come ogni dottore ha affrontato il disastro aereo. Intanto al Seattle Grace lo staff cerca di riprendere la routine quotidiana.
I sopravvissuti dell'incidente aereo si trovano di fronte a una decisione difficile che cambierà per sempre il corso della loro vita. Nel frattempo tra Jackson e April la tensione non fa che crescere dopo che sono costretti a lavorare insieme. Alex cerca di mantenere la calma nei confronti di uno degli interni.
Per rispetto alla situazione di Derek, che potrebbe non operare mai più, Meredith non parla più delle sue giornate in sala operatoria. Richard si rivolge alla dottoressa Catherine Avery per un'operazione molto complicata. Le cose tra Arizona e Jackson continuano a intensificarsi. Callie e Alex affrontano i loro sensi di colpa per via della situazione di Arizona.
Meredith e Christina continuano ad affrontare le conseguenze del terribile incidente che hanno subito e allo stesso tempo cercano di tenere in mano le redini della propria vita privata e professionale.
I dottori sono impegnati nella loro denuncia, ma la realtà delle ferite subite è difficile da accettare. La Bailey riesce a ottenere l'aiuto di Arizona in un caso pediatrico. Cristina cerca di ritrovare la normalità nel suo nuovo ambiente.
Cristina e Owen continuano a cercare di tenere insieme la loro relazione. Bailey litiga con Ben sull'organizzazione delle nozze. Callie chiede aiuto a Jackson per trovare una soluzione al problema di Derek.
Il nuovo gruppo di interni si ritrova coinvolto nei drammi del Seattle Grace: Meredith chiede a Heather di fare l'impossibile per ridare a Derek l'uso della mano. Cristina crea una sana competizione tra Stephanie e Leah che però finisce male quando coinvolge un paziente di Cristina. Alex vede Jo con occhi diversi mentre stanno lavorando fianco a fianco per salvare la vita di un neonato. April insegna a Shane una lezione importante.
I dottori si preparano per il matrimonio della Bailey mentre Richard le dà una mano ad affrontare un attimo di panico pre-nozze. Lizzie si scontra con Meredith, Callie e Jackson cercano di convincere Derek a sottoporsi a una rischiosa che però potrebbe risolvere il problema alla mano.
La Bailey posticipa il matrimonio per cercare di salvare la vita di Adele. Cristina e Owen sono ancora indecisi sul divorzio, mentre Arizona e Callie cercano di riportare un po' di passione nella loro relazione. Intanto l'ospedale deve vedersela con un gruppo di motociclisti coinvolti in un terribile incidente.
Meredith, Derek, Cristina e Arizona ricevono delle notizie entusiasmanti in merito alla causa contro la linea aerea. Richard sta evitando Catherine perchè non si sente pronto a riprendere le fila del rapporto. Jackson si prende cura di una paziente di Mark. Derek comincia a fare progressi con la mano.
I membri del Seattle Grace accolgono con diffidenza un nuovo dottore nello staff. Arizona sta affrontando dei problemi con il dolore al suo arto "fantasma", una condizione tipica di chi ha subito un'amputazione. Meredith invece è in preda agli sbalzi d'umore dovuti agli ormoni.
Derek e April lottano contro il tempo per trovare una soluzione che salvi l'ospedale. Cristina fa fatica a rispettare i desideri della famiglia di un paziente in fin di vita. Arizona si avvicina a un giovane paziente che ha problemi simili ai suoi.
La competizione è alta tra i dottori del Seattle Grace che cercano di aggiudicarsi un posto di comando nella nuova amministrazione. April sta lavorando al pronto soccorso mentre Jackson e Alex si occupano di una coppia di teenager transgender.
L'ospedale è in discesa verso la rovina finanziaria e Owen deve prendere delle decisioni difficili, come proibire una costosa operazione che potrebbe salvare la vita di un bambino. Alex e Jo stanno lavorando per salvare la vita di un neonato. April si rivolge a Jackson per avere consigli romantici.
I problemi del Seattle Grace sono ormai di dominio pubblico e Catherine incoraggia Jackson a trasferirsi a Boston. Gli internisti temono di perdere il lavoro. I dottori intanto incontrano un potenziale investitore che potrebbe salvare l'ospedale.
Jackson fatica a vestire i panni del capo e la situazione si fa ancora più difficile quando Owen si licenzia dopo aver saputo che la fondazione Avery ipotizza di lasciarlo a casa. Con ben tre trapianti d'organo in attesa e il personale ancora ridotto all'osso, gli interessi divergenti di Cristina, Alex e April incendiano i reparti.
L'ospedale continua a fare progressi con la nuova amministrazione e i dottori cominciano a realizzare che essere proprietari di un ospedale comporta una serie di responsabilità. Meredith è preoccupata per il benessere del feto, Callie e Arizona cercano di riportare la passione nella loro relazione.
Un trasporto di gas liquido esplode sull'autostrada di Seattle causando una serie di incidenti e vittime, tra cui Matthew. Meredith e Jo aiutano una madre il cui bambino soffre di una malattia misteriosa. Owen fa amicizia con un ragazzo che sta aspettando notizie sui suoi genitori, che si trovano in condizioni critiche.
Meredith e Derek ricevono delle notizie poco rassicuranti e prendono delle misure precauzionali per il futuro del loro bambino. Un gruppo di dottori Siriani arriva al Grey Sloan Memorial Hospital per un corso accelerato di chirurgia che intendono applicare al fronte. April decide di dire la verità a Matthew sulla sua verginità.
La Bailey si trova al centro di un'indagine del CDC dopo che alcuni dei suoi pazienti sono morti nel post-operatorio per un'infezione. Jackson e il resto del consiglio cercano di mettersi d'accordo su come affrontare la situazione e gestirla sotto lo sguardo dell'opinione pubblica. Cristina stuzzica Alex in merito ai suoi sentimenti per Jo. Owen continua ad occuparsi di Ethan viste le condizioni incerte dei suoi genitori.
Il team cerca di parlare con Bailey ma lei continua a rimanere sulle sue dopo quanto accaduto con il CDC. Owen teme che Ethan possa essere affidato alle cure dello stato. Un nuovo specialista arriva al Grey Sloan Memorial per operare su un giovane paziente. Un illusionista viene ammesso al pronto soccorso dopo che uno dei suoi trucchi ha avuto tragiche conseguenze.
I dottori del Grey Sloan si stanno preparando ad affrontare una temibile tempesta che si sta dirigendo verso Seattle. Il desiderio di paternità di Owen si fa sempre più forte con la presenza di Ethan, La vita di Meredith e del suo bambino sono a rischio. Jo intanto chiede aiuto ad Alex in un momento di crisi.
L'ospedale è in modalità di crisi mentre la tempesta si abbatte sulla città. Le risorse sono scarse e i pazienti continuano ad affluire. Un membro del team è in bilico tra la vita e la morte.
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