Meredith Grey è una giovane ragazza di Boston che, dopo la laurea in medicina, riesce ad entrare nel gruppo di tirocinanti di chirurgia del Seattle Grace Hospital. Si trasferisce così a Seattle, nella vecchia casa appartenuta alla madre. Qui si ritrova a condividere questa nuova esperienza insieme ad un gruppo di giovani coetanei, tutti alle prese con i più svariati problemi. Meredith è figlia di Ellis Grey, una famosa dottoressa specialista in chirurgia generale, e sente molto il peso del suo cognome. La sera prima di iniziare il tirocinio, Meredith incontra in un pub Derek, un affascinante uomo con cui passa la notte; solo il giorno dopo scopre che in realtà lui è Derek Shepherd, neurochirurgo dell'ospedale, nonché suo supervisore. Meredith deve così districarsi tra lo studio e il lavoro per poter diventare un chirurgo, e i sentimenti che prova per Derek.
Gli internisti stanno per cominciare il loro quinto e ultimo anno. April ha difficoltà nelle sue nuove mansioni, Alex capisce di essere la persona più odiata dell'ospedale e Meredith deve accettare le conseguenze della sua scelta e viene licenziata per aver rovinato la ricerca scientifica di Derek. Nel frattempo un enorme voragine si apre su Seattle e tutti i medici sono impegnati.
Mark mostra il suo lato tenero con la piccola Sofia quando Arizona e Callie vanno fuori città, ma sul lavoro continua a rendere la vita di Jackson un inferno. Ben ritorna in sala operatoria e i dottori si confidano a vicenda sulle loro frustrazioni con le controparti femminili.
La gang fa di tutto per impressionare la grande Catherine Avery, che è anche la madre di Jackson. Arizona e Alex hanno le mani legate quando si tratta di violare il codice medico-paziente in un caso. Bailey prende una decisione sulla sua vita sentimentale.
Meredith si rivolge a Lexie per suscitare interesse in Derek in un paziente con un raro tumore cerebrale, Callie desidera che Arizona e Mark vadano più d'accordo ma il suo desiderio porta conseguenze inaspettate. Alex e Teddy si occupano insieme di un paziente.
Owen decide che per il beneficio dello spirito di squadra i dottori devono iscriversi a una squadra di baseball che rappresenta l'ospedale, mettendoli in competizione con il Seattle Presbyterian.
I dottori ripensano al defunto George O'Malley quando la madre di quest'ultimo arriva in ospedale per aiuto. I dottori assistono a una sorta di miracolo quando vedono un cuore continuare a battere dopo essere stato espiantato dal corpo di un uomo.
Teddy lascia la vita di suo marito nelle mani dei suoi colleghi quando Henry viene portato in chirurgia e lei viene chiamata per un altro caso. Meredith e Derek ricevono notizie su Zola.
Un brutto incidente d'auto coinvolge un'intera famiglia e tiene il pronto soccorso occupato. La figlia maggiore, l'unica cosciente, si trova di fronte alla decisione più difficile della sua vita.
Richard festeggia la sua 10.000esima operazione su due sorelle che devono sottoporsi a trapianto di fegato. Derek e Lexie si occupano di un neuroblastoma che è stato dichiarato inoperabile.
Meredith s'interroga sul suo passato, chiedendosi cosa sarebbe accaduto se sua madre non avesse mai avuto l'Alzheimer e se i suoi genitori non si fossero mai separati.
In un disperato tentativo per salvare la vita di Erica, Amelia arriva al Seattle Grace per chiedere aiuto a Derek. Cristina e Owen litigano durante il loro appuntamento con il consulente matrimoniale. Alex si rende conto che per essere un bravo dottore deve imparare a trattare con la gente.
Derek chiede a Meredith di lavorare di nuovo con lui in neurologia. Catherine Avery ritorna al Seattle Grace e si interessa a Richard. Cristina diventa ancora più sospettosa di Owen mentre Morgan si sta innamorando di Alex.
Un leone si introduce nel Seattle Grace gettando il panico tra la gente, Lexie sente per caso Mark parlare del fatto che sta per andare a vivere con Julia. Teddy a fare i primi passi per accettare la morte di Henry.
Christina, devastata dalla scoperta della relazione di Owen gli chiede di confessargli i dettagli della storia. Mark prende le sue nuove responsabilità molto seriamente e discute con Richard su un paziente che ha bisogno di un trapianto di fegato.
I dottori del Seattle Grace si occupano di una ragazza di cui non si conosce l'identità che si scopre essere il soggetto di un caso che ha rinomanza nazionale.
Dopo otto anni di praticantato, i residenti del Seattle Grace si recano a San Francisco per i loro esami orali. Catherine e Richard si incontrano in albergo e tra i due scatta subito l'attrazione.
I dottori sono angosciati dai loro esami orali. Un'amico di infanzia di Arizona si reca al Seattle Grace perchè ha bisogno di attenzioni mediche. I dottori si occupano di un paziente a cui manca un terzo del cranio.
I dottori prendono le loro decisioni finali sul futuro. Mark confessa a Derek di essere diviso a metà tra il suo amore per Lexie e il fatto che Julia può dargli quello che ha sempre desiderato.
L'aereo su cui viaggiano Derek, Meredith, Christina, Mark, Arizona e Lexie ha un'avaria e precipita nella foresta: i medici dovranno combattere per cercare di aiutarsi gli uni gli altri...
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