Meredith Grey è una giovane ragazza di Boston che, dopo la laurea in medicina, riesce ad entrare nel gruppo di tirocinanti di chirurgia del Seattle Grace Hospital. Si trasferisce così a Seattle, nella vecchia casa appartenuta alla madre. Qui si ritrova a condividere questa nuova esperienza insieme ad un gruppo di giovani coetanei, tutti alle prese con i più svariati problemi. Meredith è figlia di Ellis Grey, una famosa dottoressa specialista in chirurgia generale, e sente molto il peso del suo cognome. La sera prima di iniziare il tirocinio, Meredith incontra in un pub Derek, un affascinante uomo con cui passa la notte; solo il giorno dopo scopre che in realtà lui è Derek Shepherd, neurochirurgo dell'ospedale, nonché suo supervisore. Meredith deve così districarsi tra lo studio e il lavoro per poter diventare un chirurgo, e i sentimenti che prova per Derek.
Dopo la tragedia subita lo staff del Seattle Grace-Mercy West cerca di riprendersi dallo shock e ognuno reagisce in modi diversi, c'è chi si sposa, chi va a finire in galera e chi rifiuta di accettare la realtà.
Derek riceve una visita da sua sorella, Amelia, e i rapporti tra di loro, da sempre complicati, portano alla ribalta vecchie e nuove questioni irrisolte.
Meredith e Derek sono preoccupati dai risultati di una visita ostetrica. Nel frattempo il caso di un grave incidente d'auto costringe Jackson a risolvere la situazione in sala operatoria, con metodi molto rischiosi.
Al Seattle Grace improvvisamente gli specializzandi del quarto anno per un giorno diventeranno degli aiuti, mentre i chirurghi dovranno competere per guadagnare un milione di dollari per il loro reparto.
Un troupe legata a un documentario torna nell'ospedale dopo sei mesi per riprende l'evoluzione dei medici e dei pazienti. Meredith aiuta Cristina, non a suo agio con le telecamere.
Gli specializzandi sono spinti ai loro limiti quando Owen li sottopone a un rigoroso lavoro di certificazione del trapano. Nel frattempo, Cristina viene messa alla prova quando viene lasciata sola per monitorare una paziente molto malata ai polmoni.
Cristina decide di dipingere finalmente la sua nuova casa il suo nuovo posto e lanciare una festa di benvenuto, e Alex si presenta in ritardo dopo un weekend passato come nuovo assistente pediatra del dott. Phil Stark.
Derek trova i soldi di cui ha bisogno per la sua sperimentazione clinica e tutti gli specializzandi lo portano da Joe per festeggiare, ma li attende una sorpresa quando vedono qualcuno che già conoscono.
Nonostante le obiezioni di Meredith, un preoccupato Derek porta Cristina in gita a pesca per fuggire da tutto mentre Teddy si sente persa senza la presenza di Cristina in ospedale.
Notizia dell'arrivo delle vittime di una sparatoria in un college arriva in ospedale e lo staff si mette in azione, anche se la loro stessa ferita è ancora aperta. Arizona non riceve un caloroso bentornato all'ospedale.
Arizona segue il consiglio di Mark e cerca di riconciliarsi con Callie, che ha delle grosse novità. Teddy deve prendere una decisione chiave per Henry durante la chirurgia. Nello stesso giorno arriva un nuovo gruppo di tirocinanti ed il capo annuncia di essere alla ricerca di un nuovo responsabile.
Derek fa degli enormi passi avanti sul suo studio sull'Alzheimer e Meredith non può fare a meno di sentirsi un po' messa da parte. Bailey cerca di modernizzare il lavoro dell'ospedale grazie a Twitter, ma il Capo non è tanto d'accordo. Callie, Mark e Arizona cercano un modo di adattarsi alla gravidanza.
Il padre di Meredith e Lexie torna al Seattle Grace con dolori all'addome e una nuova fidanzata, Danielle, giovanissima e tatuata. Alex litiga con la nuova dottoressa Lucy Fields per via di una paziente mentre Mark paga Jackson per avere informazioni su Lexie.
Meredith, cercando di dimostrare di essere all'altezza dei compiti di un capo dipartimento, cerca di imparare tutto il possibile sulla famosa 'ora d'oro', periodo in cui si decide della vita o della morte di pazienti con gravi traumi che arrivano al pronto soccorso. Adele, la moglie del Capo, arriva all'ospedale come paziente.
Meredith deve scegliere tra i suoi trattamenti per la fertilità e la sua vista, che le sta dando problemi. Mark fa capire chiaramente a Callie e Arizona che intende prendere molto sul serio il suo ruolo di padre. April scopre che il dottor Stark non è poi quello che sembra.
Richard è disperato e vuole che Derek accetti Adele nelle sue cure sperimentali sull'Alzheimer. Mark e Arizona sono in disaccordo sulla festa per il bambino che vogliono organizzare per Callie. Richard riceve il semaforo verde sul suo studio clinico sul diabete, cosa che amplifica la possibilità di un suo rimpiazzo come Chief di chirurgia.
Per la prima volta la musica è al centro dell'attenzione e una serie di eventi travolge i protagonisti che, attraverso gli occhi di Callie, vedremo come mai successo prima.
Tutta la gang da' una mano a Callie e Sofia; Derek si muove con più circospezione dopo la perdita improvvisa di un paziente mentre Meredith decide di correre un rischio calcolato. Alex si occupa di un'anziana e ricca signora che sta morendo di cancro mentre Teddy è contenta di rivedere una faccia amica.
Il matrimonio di Callie e Arizona si avvicina e la coppia si rende conto che il giorno su cui hanno sognato così tanto non corrisponde proprio alla realtà. Alex è al centro delle attenzioni e gelosie per le sue ottime chance di diventare il nuovo Chief Resident.
Meredith è sotto pressione sia per motivi personali che professionali, Owen è impegnato con i colloqui per il posto di Capo degli Interni, la relazione tra Alex e Lucy affronta un test imprevisto e Jackson decide di abbandonare le cure sperimentali per il diabete di Webber.
In ospedale si viene a sapere delle azioni compiute da Meredith, cosa che porta delle conseguenze inaspettate per lei e altre persone. Christina si ritrova in una situazione compromettente e deve scegliere tra la sua vita privata e la sua carriera. Teddy prende una decisione sulla sua vita e sul suo futuro.
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