Meredith Grey è una giovane ragazza di Boston che, dopo la laurea in medicina, riesce ad entrare nel gruppo di tirocinanti di chirurgia del Seattle Grace Hospital. Si trasferisce così a Seattle, nella vecchia casa appartenuta alla madre. Qui si ritrova a condividere questa nuova esperienza insieme ad un gruppo di giovani coetanei, tutti alle prese con i più svariati problemi. Meredith è figlia di Ellis Grey, una famosa dottoressa specialista in chirurgia generale, e sente molto il peso del suo cognome. La sera prima di iniziare il tirocinio, Meredith incontra in un pub Derek, un affascinante uomo con cui passa la notte; solo il giorno dopo scopre che in realtà lui è Derek Shepherd, neurochirurgo dell'ospedale, nonché suo supervisore. Meredith deve così districarsi tra lo studio e il lavoro per poter diventare un chirurgo, e i sentimenti che prova per Derek.
I membri dello staff sono ancora profondamente sconvolti per aver perso un caro amico e ognuno cerca di distrarsi come può: Meredith e Derek consumano il loro matrimonio ovunque e a ogni ora, Cristina e Owen invece sono messi a 'dieta sessuale' dal Dott. Wyatt.
Dopo molte settimane di convalescenza, Izzie torna al lavoro. Intanto lo staff cerca di fare il possibile per sopravvivere all'annuncio che si attende dal Capo del personale.
Il padre di Meredith e Lexie, Tatcher, torna all'ospedale con problemi al fegato, nel frattempo Izzie si occupa di un paziente malato di cancro mentre Mark, scocciato dal super antagonismo di Cristina decide di darle una lezione con un po' di umorismo.
Lo staff del Seattle Grace e del Mercy West danno vita a un'accesa competizione in chirurgia e negli altri reparti per salvaguardare le loro carriere una volta che la fusione è operativa.
Un paziente ustionato muore improvvisamente durante una giornata caotica al pronto soccorso; il Capo Webber e Jennings interrogano lo staff per scoprire chi è il responsabile dell'accaduto.
I genitori di un paziente di Arizona fanno una donazione considerevole per il Seattle Grace, un assegno di 25 milioni di dollari, tuttavia Arizona si trova in difficoltà quando le condizioni del piccolo peggiorano.
Owen assume la Dottoressa Teddy Altman, una veterana dell'Iraq, come nuovo chirurgo di cardiologia. Cristina s'interroga sulle sue abilità come medico del pronto soccorso e sulla sua relazione con Owen.
Derek vuole informare il consiglio dei problemi alcolici di Robert, ma Meredith gli chiede di soprassedere, così Derek decide di affrontare direttamente il Capo in merito alla questione.
Derek affronta la sua prima sfida come Capo del personale quando il paziente su cui stavano operando Meredith e Bailey si sveglia nel bel mezzo della procedura, scatenando un putiferio legale.
I dottori del Seattle Grace insegnano ai loro studenti e colleghi numerose lezioni di vita attraverso i racconti dei loro primi anni come giovani medici.
Il Dottor Harper Avery, nel cui nome è stato istituito il Premio Avery, viene ricoverato in ospedale e la sua insolita richiesta di una procedura chirurgica aumenta le tensioni tra Derek e Richard.
Un paziente arriva in ospedale con la necessità di una complicata operazione chirurgica e Derek sceglie Owen per l'intervento al posto di Richard, cosa che lo rende furioso. Intanto Miranda si prepara per un secondo appuntamento con Ben.
Alex chiede alla Bailey di approvare pro-bono l'operazione di suo fratello. Aaron chiede ad Alex perchè non si è più fatto vedere a casa da quando ha cominciato a lavorare al Seattle Grace e alcuni segreti di Alex vengono svelati.
Sloan è in travaglio e Mark, Teddy, Callie e Arizona arrivano per aiutarla. Intanto il resto dello staff è alle prese con il capitano di un peschereccio che è stato trafitto da un gigantesco amo per squali.
Bailey prepara la sua squadra a intervenire su un paziente che pesa oltre i 200 chili, un caso che si dimostra essere difficile sotto ogni punto di vista.
Un'anziano paziente ammesso al pronto soccorso riconosce un volto familiare in un'altra paziente, anche lei in ospedale e lo staff si ritrova coinvolto in questa storia d'amore.
Lo staff dell'ospedale affronta una crisi di proporzioni devastanti quando un incidente a catena inonda il Seattle-Grace di vittime. Inoltre un incendio distrugge la casa di una delle dottoresse.
Tutti i medici dell'ospedale sono impegnatissimi con le vittime del disastroso incidente stradale e le abilità chirurgiche di Cristina e Meredith vengono messe a dura prova.
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