Meredith Grey è una giovane ragazza di Boston che, dopo la laurea in medicina, riesce ad entrare nel gruppo di tirocinanti di chirurgia del Seattle Grace Hospital. Si trasferisce così a Seattle, nella vecchia casa appartenuta alla madre. Qui si ritrova a condividere questa nuova esperienza insieme ad un gruppo di giovani coetanei, tutti alle prese con i più svariati problemi. Meredith è figlia di Ellis Grey, una famosa dottoressa specialista in chirurgia generale, e sente molto il peso del suo cognome. La sera prima di iniziare il tirocinio, Meredith incontra in un pub Derek, un affascinante uomo con cui passa la notte; solo il giorno dopo scopre che in realtà lui è Derek Shepherd, neurochirurgo dell'ospedale, nonché suo supervisore. Meredith deve così districarsi tra lo studio e il lavoro per poter diventare un chirurgo, e i sentimenti che prova per Derek.
Mentre i dottori tornano al lavoro dopo i festeggiamenti del matrimonio, Meredith ha difficoltà a concentrarsi a causa dei sogni erotici che sta facendo, a causa di Andrew e a causa della paziente esperta in relazioni che vuole aiutarla.
Mentre Owen ed Amelia hanno difficoltà a riaccendere la loro intimità ora che hanno dei bambini a cui badare, Maggie inizia a distanziarsi da Jackson dopo che lui le parla di matrimonio.
Ora che Maggie conosce il segreto di Teddy, tenta disperatamente di far uscire Amelia con qualcuno che non sia Owen. Inoltre, ha difficoltà nel capire il motivo per cui Jackson si sia preso un permesso.
Meredith decide di parlare con Teddy riguardo l'astio che sembra provare per Owen, aiutandola a capire che lui è un brav'uomo e merita di sapere che lei aspetta un figlio suo.
Meredith si occupa di una paziente la cui famiglia celebra il Giorno dei Morti, facendola riflettere sui cari che ha perso negli anni; inoltre Richard le rivela che suo padre Thatcher sta morendo per una grave leucemia mieloide.
Mentre si prepara per l'inaugurazione del primo Poliambulatorio della Fondazione Catherine Fox a Los Angeles, Catherine convoca Tom Koracick e Meredith per un consulto privato.
Una terribile tempesta di vento colpisce Seattle, sconvolgendo la normale routine del Grey/Sloan Memorial, e Nico e Levi si ritrovano da soli per mettersi al riparo dentro un'ambulanza.
In seguito al blackout tre ascensori rimangono bloccati. Nell'attesa Meredith e DeLuca si avvicinano di più quando lui si confida con lei sul difficile passato della sua famiglia; inoltre quando Andrew prova a convincere Meredith a intraprendere una relazione con lui parlandole in siciliano, scopre che Meredith lo capisce e l'attrazione reciproca si rafforza.
Meredith e Link si scontrano su un intervento a causa dell'atteggiamento apparentemente troppo spensierato di lui, che la Grey non approva. Teddy prova ad ottenere un lavoro al Grey-Sloan senza prima avvisare Owen e quindi irritandolo, dal momento che l'uomo è ancora arrabbiato per essere stato tenuto all'oscuro tanto a lungo riguardo alla gravidanza.
Amelia e Koracick si preparano per eseguire il rischioso e complicato intervento al tumore di Catherine. Maggie e la Bailey cercano di supportare Jackson e Webber nei momenti più duri; mentre operano, Koracick e Amelia realizzano che non potranno levare il tumore tutto in una volta, spingendo Webber a proporgli di usare la sua penna scova-tumori brevettata.
Meredith cambia prospettiva riguardo alla propria vita sentimentale grazie a Natasha, una paziente costretta a stare in terapia intensiva mentre è in coma.
Un'overdose di massa in città per colpa di una partita di droga tagliata male obera di lavoro i medici per aiutare tutti i pazienti che arrivano in ospedale.
I medici del Grey-Sloan organizzano una festa a casa di Jackson in onore di Amelia e Koracick che sono riusciti ad eseguire con successo l'intervento su Catherine.
Dopo aver ricevuto la visita della madre, Ellis, in sogno, Meredith trascorre la giornata in laboratorio cercando di capire che cosa le volesse dire la madre con la sua apparizione.
Andrew e Carina si trovano a discutere riguardo al progetto di ricerca di loro padre, verso cui Carina è molto più scettica rispetto al fratello. Ben presto però, Vincenzo provoca dei problemi in ospedale e i suoi disturbi mentali diventano sempre più evidenti.
Quando una donna, di nome Abby, viene ricoverata al Grey-Sloan a causa di un'aggressione sessuale, Jo e Teddy lavorano insieme per aiutarla ad affrontare la difficile procedura di raccolta prove.
Owen e Teddy sono costretti ad affrontare l'arrivo a sorpresa della sorella di Owen, Megan, che non sa nulla della gravidanza di Teddy e che una volta scoperta ha molto da dire al riguardo.
Amelia e Link si recano in un ospedale della Fondazione Fox a New York per operare un paziente con una grave deformità alla colonna vertebrale, ma non hanno idea di ciò che li aspetta quando con loro grande sorpresa incontrano la sorella di Amelia, Nancy, che scambia Link per Owen e li invita a cena a casa sua.
Dopo che Zola sorprende Andrew mentre tenta di svignarsela da casa loro nel bel mezzo della notte, Meredith cerca di capire come parlare ai suoi figli della sua nuova relazione e chiede consiglio a Miranda; nel frattempo lei e DeLuca si occupano di una donna che ha due uteri ed è incinta in uno solo di essi.
Viene ricoverato al Grey-Sloan uno sconosciuto che Schmitt ha soccorso per strada, fuori da un negozio di fiori, ma subito la Bailey lo riconosce come il Capo dei Vigili del Fuoco di Seattle, Lucas Ripley; quest'ultimo era andato a comprare dei fiori per fare la proposta di matrimonio a Vic e, in seguito al suo ricovero, i vigili del fuoco della Caserma 19 scoprono della loro relazione.
Dopo che Andrew ha deciso di coprire Meredith, i medici del Grey-Sloan coinvolti sono colpiti da un dilemma morale; Meredith intanto spiega finalmente ad Alex cos'è successo a Jo.
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