Meredith Grey è una giovane ragazza di Boston che, dopo la laurea in medicina, riesce ad entrare nel gruppo di tirocinanti di chirurgia del Seattle Grace Hospital. Si trasferisce così a Seattle, nella vecchia casa appartenuta alla madre. Qui si ritrova a condividere questa nuova esperienza insieme ad un gruppo di giovani coetanei, tutti alle prese con i più svariati problemi. Meredith è figlia di Ellis Grey, una famosa dottoressa specialista in chirurgia generale, e sente molto il peso del suo cognome. La sera prima di iniziare il tirocinio, Meredith incontra in un pub Derek, un affascinante uomo con cui passa la notte; solo il giorno dopo scopre che in realtà lui è Derek Shepherd, neurochirurgo dell'ospedale, nonché suo supervisore. Meredith deve così districarsi tra lo studio e il lavoro per poter diventare un chirurgo, e i sentimenti che prova per Derek.
Al Grey Sloan arriva DeLuca in condizioni critiche e, mentre il capo Bailey cerca di capire cosa sia successo, il resto dei dottori fa di tutto per aiutare lo specializzando. Intanto Meredith si ritrova ad avere un enorme segreto che influenzerà i suoi rapporti con Alex e Maggie.
Meredith deve prendere una decisione circa la sua lealtà nei confronti dei suoi amici, mentre Alex è alle prese con le conseguenze delle sue azioni. Mentre Jackson propone ad April una soluzione per aiutarla durante la sua convalescenza, Amelia e Owen ospitano i loro amici per una cena.
Una famiglia piuttosto litigiosa arriva all’ospedale Grey Sloan in seguito a un incidente d’auto avvenuto durante un funerale. Nel frattempo continuano le peripezie di Alex dopo aver ridotto in condizioni gravi DeLuca prendendolo a pugni.
Alex cerca di fare la cosa giusta, ma non vuole prendere una pausa. Jackson e April provano ad adattarsi alla "nuova normalità" con il bambino. Mentre Meredith e Nathan capiscono cosa succeda tra loro, Amelia mette in discussione lo stato della sua relazione con Owen.
Meredith e Bailey sono in disaccordo sui loro pazienti sottoposti a trapianto di fegato; Owen ha il compito di prendersi cura del bambino Harriet; Amelia ha difficoltà a parlare con Owen di alcune importanti novità.
Un volto familiare fa ritorno al Grey Sloan. Catherine mette pressione a Miranda Baley affinché prenda una decisione su Alex Karev. Intanto Amelia deve gestire un caso molto difficile al pronto soccorso.
L'arrivo di un nuovo consulente porta scompiglio tra i dottori, sopratutto quando si intromette in sala operatoria. Amelia e Owen portano i loro problemi personali in ospedale, mentre April attraversa un territorio inesplorato.
Un difficile intervento chirurgico riporta alla memoria eventi cruciali per Meredith, Richard, Owen e Stephanie, che lavorano insieme per salvare una vita.
Credendo di essere diretto in prigione, Alex fa un'importante scelta riguardo il suo futuro; i medici curano le vittime del crollo di un edificio; Richard vuole risposte riguardo la presenze di Aliza al Grey Sloan.
Maggie riceve una visita a sorpresa della madre in ospedale. Bailey deve prendere una difficile decisione quando uno degli specializzandi si rifiuta di lavorare insieme a Eliza, mentre Stephanie viene coinvolta nel personale dramma di Owen e Amelia.
I residenti sono eccitati per la prossima fase dell'insegnamento di Eliza, ma passano la giornata tra gli specializzandi in guerra tra loro. Nel frattempo il primo giorno di April nel suo nuovo ruolo in ospedale appare particolarmente impegnativo.
Alex fa ritorno in ospedale e scopre che sono cambiate molte cose. Nel frattempo Jo deve prendere una decisione difficile riguardo un caso, mentre Arizona cerca di prendere le distanze da Eliza.
Richard, Jackson, April e Catherine affrontano un difficile caso di trauma, reso ancora più ostico dalla politica ospedaliera. Amelia affronta finalmente i suoi sentimenti per Owen. Meredith viene coinvolta da Nathan e Alex riguardo un paziente.
Jackson e April vanno in viaggio nel Montana per eseguire un complicato intervento chirurgico, ma la mente di Jackson è altrove e April è costretta a un doppio lavoro per farlo tornare concentrato.
Diane Pierce torna al Grey Sloan, ma Maggie è ancora all'oscuro riguardo il motivo della sua visita. Owen e Amelia discutono dei loro problemi mentre lavorano a un caso insieme. Bailey cerca di ricucire il rapporto con Richard.
Quando le condizioni di salute della madre di Maggie peggiorano, i dottori sono in disaccordo su come curarla. Nel frattempo Richard si deve confrontare con la scomoda situazione del tradimento di Bailey riguardo il Residency Program.
Quando Maggie si occupa di un caso importante, molti dei medici sono preoccupati che lei non sia la persona adatta. Intanto Stephanie commette un errore.
Baley e April lavorano per risolvere le cose tra Richard e Catherine; Eliza continua a cercare Arizona; uno dei pazienti passati di Alex torna al Grey Sloan.
April e Andrew si consultano con un paziente che ha un tumore al cuore non operabile; Alex ed Eliza sono in contrasto riguardo le cure per una giovane paziente; Stephanie e Ben compiono importanti decisioni.
I dottori del Grey Sloan si trovano davanti a un difficile case che coinvolge un pericoloso paziente. Nel frattempo Owen riceve una di quelle notizie che cambiano la vita, che spinge Amelia ad aiutarlo. Altrove, Alex partecipa a una conferenza medica dopo aver fatto una scioccante scoperta.
Finale di stagione. Le vite dei dottori sono a rischio dopo che un pericolo paziente fugge dalla stanza dell'ospedale. Alex deve compiere una difficile scelta riguardo la sua relazione con o, mentre Meredith ha alcune importanti novità per Nathan che porta le cose a un punto di svolta.
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