Meredith Grey è una giovane ragazza di Boston che, dopo la laurea in medicina, riesce ad entrare nel gruppo di tirocinanti di chirurgia del Seattle Grace Hospital. Si trasferisce così a Seattle, nella vecchia casa appartenuta alla madre. Qui si ritrova a condividere questa nuova esperienza insieme ad un gruppo di giovani coetanei, tutti alle prese con i più svariati problemi. Meredith è figlia di Ellis Grey, una famosa dottoressa specialista in chirurgia generale, e sente molto il peso del suo cognome. La sera prima di iniziare il tirocinio, Meredith incontra in un pub Derek, un affascinante uomo con cui passa la notte; solo il giorno dopo scopre che in realtà lui è Derek Shepherd, neurochirurgo dell'ospedale, nonché suo supervisore. Meredith deve così districarsi tra lo studio e il lavoro per poter diventare un chirurgo, e i sentimenti che prova per Derek.
Meredith ha venduto la casa nel bosco ed è tornata a vivere nella casa di sua madre con i suoi bambini, Maggie e Amelia. La convivenza talvolta risulta difficile, soprattutto tra Amelia e Meredith, mentre Meggie assume il ruolo di paciere tra le due. In ospedale arrivano due ragazze quindicenni, Jess ed Aliyah, che sono state investite da un treno e che hanno riportato delle gravi lesioni.
È il primo giorno della Bailey come primario di Chirurgia. In seguito ad una caduta, si presenta in ospedale una donna insolitamente alta che soffre di episodi di svenimento e appannamento della vista: grazie ad un'intuizione della Bailey le verrà diagnosticato un tumore pituitario, causa del suo eccessivo sviluppo.
La notizia della nomina a Primario di Chirurgia Generale di Meredith diventa finalmente ufficiale con l'arrivo del contratto, ma alla lettura di questo Maggie sembra contrariata per qualcosa, che tuttavia non svela.
Mentre la recente scappatella di Maggie fa ricordare a Meredith di non aver avuto nessun tipo di rapporto dalla morte del marito, Amelia è furiosa con Stephanie dopo aver delegato le responsabilità di un paziente a Jo. Nel frattempo Owen cerca di insegnare agli specializzandi come comunicare la peggiore delle notizie alle famiglie dei pazienti, mentre Arizona incontra la nuova ragazza di Callie.
L'episodio si apre riprendendo dalla fine di quello precedente: l'arrivo alla porta della casa di Meredith di Callie, accompagnata dalla sua nuova ragazza Penny Blake. Nel vederla Meredith rimane sconvolta: infatti si tratta del medico che, la notte della morte di Derek, era di turno all'ospedale e prese in carica Derek stesso.
Meredith comincia ad insegnare a Penny come essere un buon medico, ma incontra prima l'ostilità di Amelia e poi quella di Callie, la quale crede che Meredith stia in realtà riversando sulla nuova arrivata tutta la sua frustrazione.
Il team di medici lavora su un caso con alta posta in gioco aggiungendo ulteriore pressione a un ambiente già teso. Nel frattempo Bailey vuole che Ben cacci a calci il loro nuovo compagno di stanza e Arizona è ansiosa di affrontare un nuovo appuntamento con un nuovo spasimante.
Le voci di corridoio riguardo il destino dell'ospedale escono fuori controllo mentre il Grey Sloan Memorial è impegnato a soccorrere una squadra di pompieri feriti da un vicino incendio. Maggie si sforza di tenere un comportamento professionale con Andrew sul posto di lavoro.
Meredith è brutalmente attaccata da un paziente e Penny è quella che la scopre. I dottori del Grey Sloan Memorial si affrettano a stabilizzare Meredith e a starle accando nelle ore successive.
L’ospedale è alle prese con il trauma di Meredith. Callie e Maggie eseguono una rischiosa tecnica sperimentale sul paziente 15enne di Alex contro il suo parere professionale. Owen e Nathan sono ancora in contrasto tra di loro e la relazione di Maggie e Andrew continua a svilupparsi.
L'evoluzione del rapporto tra April e Jackson si rivela attraverso una serie di flashback risalenti al loro primo incontro. Allo stesso tempo vengono seguiti i progressi lungo gli anni di un vecchio paziente di Jackson.
Un paziente del primo intervento di Meredith quando era stagista viene ricoverato per un nuovo aneurisma e Amelia lo prende in cura. Nel frattempo Maggie sospetta che Richard sappia del suo rapporto con Andrew e Arizona affronta un nuovo appuntamento.
Meredith, Bailey, Jackson, Callie e Jo viaggiano verso un ospedale militare per eseguire un intervento chirurgico straordinario ed estremamente rischioso su un veterano con un tumore avanzato. Nel frattempo tornato in ospedale, Andrew è stanco di essere considerato il peggior segreto di Maggie. Ben prende una decisione chirurgica impulsiva e un team di cheerleaders devastano il pronto soccorso.
Jackson viene a sapere della gravidanza di April mentre Alex e la squadra di medici gestisce un triplo trapianto d’organo lungo molte ore. Meredith considera di accettare un nuovo appuntamento e Andrew insiste sul non ricevere un trattamento speciale dopo che lui e Maggie si sono esposti in pubblico.
Meredith si rammarica di aver fatto un passo avanti con Will. Maggie si sente lontana da Andrew. Amelia guerda in modo diverso al suo rapporto con Owen. Catherine scuote Aprile e Jackson circa la loro relazione.
Meredith fa un giro di ambulanza con Owen e Nathan per prendere un cuore per un paziente destinato al trapianto. Il Musicista Kyle Diaz è ricoverato in ospedale con un tremito nella mano. Nel frattempo Catherine continua a mettersi tra Jackson e April contro la volontà di Richard.
La scomparsa di un bambino manda in blocco l'ospedale. Ben decide ugualmente di operare una madre incinta senza il giusto set di apparecchi chirurgici. Miranda in qualità di Amministratore deve fare fronte alle conseguenze delle azioni di Ben e decidere se fossero giustificate.
Miranda continua ad affrontare le conseguenze della decisione sconsiderata di Ben e costituisce un comitato consultivo per consigliare la corretta azione disciplinare contro di lui. Nel frattempo April e Jackson cercano di mettere da parte le loro divergenze per il bene del loro bambino e Arizona prende una decisione che potrebbe influenzare la sua relazione con Callie per sempre.
I medici lavorano freneticamente per salvare un ragazzo che è stato accidentalmente colpito. Nel frattempo Arizona è sconvolta quando Callie cerca di prendere una decisione importante per il futuro di Sofia senza consultarla.
Il rapporto di Stephanie con Kyle si complica. Meredith incoraggia Amelia e Owen di darsi una possibilità per essere una vera coppia. Arizona e Callie sono in disaccordo e mettono i loro amici a disagio nel bel mezzo di una discussione.
Callie e Arizona sono in disaccordo sul futuro di Sofia e Stephanie fa domande sullo stato della sua relazione con Kyle. Nel frattempo, Alex e April lavorano su un’adolescente incinta che viene riammessa al Grey Sloan Memorial.
Owen e Amelia vanno avanti con la loro relazione, approfondendo il loro legame. Alex ha le idee ben chiare sul suo futuro con Jo. Callie e Arizona intanto fanno fatica ad adattarsi alle regole della custodia legale.
Il giorno del matrimonio di Amelia e Owen. April è la testimone di Owen ma si scorda l’anello e deve correre a casa di Meredith per riprenderlo. Le contrazioni di April si intensificano e Ben deve operare un cesareo per salvare il bimbo e April. Arizona fa pace con Callie. A Nathan piace Meredith ma Maggie le confida che a lei piace Nathan.
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