X-Files è una serie fantascientifica americana che descrive la riapertura dei casi irrisolti e dimenticati in archivio perchè collegati a fenomeni paranormali da parte dei due investigatori del FBI Fox Mulder e Dana Scully.
Scully è la scettica, meticolosa e scientifica agente assegnata per controbilanciare (e smontare) il lavoro dell'agente Molder e le sue scoperte spesso scomode, così da poterlo riassegnare ai casi "normali".
Scully indaga sulla scomparsa di Mulder, nonostante la gravidanza. Ma si deve confrontare con un nuovo collega: John Doggett. La prima pista conduce in Arizona, dove potrebbe nascondersi la chiave per ritrovare Fox: il piccolo Gibson Praise.
Doggett è riluttante ad accettare spiegazioni che hanno a che fare con il paranormale. Scully soccorre Gibson, ma il piccolo è seguito dal cacciatore di taglie che è deciso ad eliminarlo. In ospedale Scully riesce a uccidere l'alieno. Doggett viene distaccato con Scully agli "X-Files".
Scully e Doggett indagano su alcuni raccapriccianti omicidi nei quali sarebbe coinvolta una creatura simile ad un pipistrello. E Scully deve affrontare ancora una volta lo scetticismo del suo nuovo collega.
Durante una indagine Scully scopre una piccola comunità che è diventata la sede di un culto paranormale. La donna viene rapita e costretta a diventare l'incubatrice di una creatura simile ad una lumaca gigante. L'unica speranza di salvezza è Doggett, il quale è in pensiero per la collega.
Dopo essere stato rapito e trattenuto per 10 anni, un giovane ragazzo riappare misteriosamente, però sembra che per lui il tempo non sia trascorso. Scully e Doggett indagano, quando si verificano degli strani episodi che farebbero supporre che il piccolo può spostarsi rapidamente dovunque.
Dopo la morte della moglie, un avvocato tenta di discolparsi del crimine, ma per lui il tempo inizia incredibilmente a scorrere al contrario. E lentamente l'uomo inizia a capire il motivo del cambiamento.
Doggett e Skinner provano a rintracciare l'assassino del capo di un culto religioso basato sull'uso di sostanze stupefacenti. L'uomo sembra aver agito manifestandosi nei sogni dei suoi adepti e facendo leva sulle loro paure più inconsce, il cosiddetto lato oscuro.
Un tiratore scelto che possiede la vista a raggi X sta uccidendo alcune persone. Negli omicidi sarebbero coinvolti anche due disinfestatori ed alcuni spacciatori di droga.
Un uomo fatto completamente di metallo a seguito di una contaminazione cerca la sua vendetta sulle persone che l'hanno ridotto in quello stato. Così ha inizio una catena di delitti, sulla quale indagano Doggett e Scully.
Un religioso indiano plagia due intere famiglie di Washington. Così si verificano degli omicidi caratterizzati da enormi perdite di sangue. Scully si convince che l'uomo si annidi dentro il corpo delle vittime e poi ne esca causando la morte delle stesse. E nessun adulto ha la percezione dell'omicida.
Doggett indaga su un caso del quale si era occupato Mulder poco prima di scomparire: l'agente dell'FBI aveva investigato nei pressi di una riserva indiana in merito ad una creatura capace di poter guarire. Doggett è convinto che Fox volesse servirsene per curare il suo disturbo al cervello.
Scully e Doggett indagano su una serie di omicidi che hanno avuto come teatro il tunnel della metropolitana di Boston. Sembra che i decessi siano dovuti ad un contagio ad opera di organismi, simili a meduse, infiltratisi attraverso l'acqua marina.
Viene alla luce la complicata vicenda che ha portato al concepimento del figlio di Scully. Nel frattempo, con Doggett, la donna indaga su una nuova cospirazione governativa che rapisce giovani donne incinte con tutta probabilità con feti di origine extraterrestre.
L'agente Reyes si unisce alla squadra che sta cercando Fox. Questa è convinta del coinvolgimento di una setta. Le indagini conducono ad un gruppo di persone, che fanno capo a Jeremiah Smith. Nel campo della setta, la task force ritrova Mulder, ma l'agente dell'FBI è morto.
Billy Miles si risveglia dal sonno della morte dopo essere stato ripescato in pieno oceano, così Skinner pensa alla possibilità che anche Mulder possa tornare a vivere. Questi ha contratto un virus, così Skinner tratta con Krycek per avere un antidoto. Mulder si riprende.
Un uomo è stato freddato di fronte alla Casa Bianca. Mulder decide di occuparsi del caso, ma è convinto che Doggett voglia ostacolarlo. John viene a conoscenza di una chiave d'accesso ad un centro di statistica dove sono stati prelevati i dati per individuare i soggetti da rapire.
Reyes chiede aiuto a Mulder per investigare sul caso irrisolto della morte del figlio di Doggett. Il fatto sembra essere collegato ad un recente fatto di sangue avvenuto in un ufficio, dove Reyes ha ricevuto una visione.
Mulder e Doggett collaborano per indagare su alcune morti sospette avvenute a bordo di una piattaforma petrolifera. Mulder è convinto che la piattaforma stia estraendo olio nero ed alcuni particolari indicano forse che tutti gli operai del complesso potrebbero essere già stati infettati.
Con Scully in maternità, Doggett ed una nuova partner indagano sulla misteriosa scomparsa di due uomini. Quando anche Doggett scompare, Mulder decide di ritrovarlo e si fissa su uno studioso dei rettili, il quale è mutato e si comporta proprio come un serpente.
Un'indagine di Mulder e Doggett rivela nuovi segreti sulla natura della gravidanza di Scully. La Zeus Genetics viene distrutta da Billy Miles, che ora è una furia inarrestabile ed è deciso a trovare Scully per impedirle di mettere al mondo suo figlio. Krycek rivela che il figlio di Scully è temuto da una fazione aliena.
Doggett sospetta del suo informatore, anch'egli uno dei replicanti, in combutta con Krycek. Skinner, dopo essersi ripreso dallo scontro con Billy, uccide Krycek. Miles si dirige in una località segreta dove Scully mette al mondo suo figlio, davanti ad una piccola folla di replicanti umano-alieni.
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