Nell'anno 2030 Ted Mosby, un affermato architetto, inizia a raccontare ai suoi due figli gli eventi che, a partire da venticinque anni prima, lo hanno portato a conoscere quella che sarebbe diventata la sua futura moglie e loro madre. Ted inizia così a ricordare di quando, nel 2005, era soltanto un giovane single a New York, ancora alla ricerca dell'anima gemella. All'epoca viveva insieme ai suoi storici amici Marshall Eriksen e Lily Aldrin, una giovane coppia di innamorati, fidanzati dai tempi del college. La loro combriccola era completata da Barney Stinson, un ricco e impenitente donnaiolo conosciuto per caso. Ted inizia il suo racconto dal giorno in cui ha conosciuto Robin Scherbatsky, una ragazza canadese appena arrivata in città, reporter in una piccola emittente televisiva locale, che presto si unisce al loro gruppo e con la quale il giovane instaura un complicato rapporto di amicizia/amore.
Dopo la morte del padre di Marshall, tutti i personaggi tranne Barney decidono di andare a fare un controllo dal cardiologo. Nel frattempo, Barney continua la sua relazione con Nora e comincia a preoccuparsi del suo futuro, finché non si sottopone anche lui alla visita medica, accompagnato da Lily. Nel frattempo Robin, dissuasa dai suoi amici dal comprare un cane, inizia a frequentarsi con Scooby (facile riferimento a Scooby-Doo), un ragazzo appena arrivato dal Canada con strani comportamenti canini